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CD24也能用于新冠治疗?看看Siglec通路如何发挥作用

2020-11-27 17:22    浏览量:273

2020年11月23日,默沙东宣布将以4.25亿美元预付款收购昂科免疫(OncoImmune),这一合作金额也成为License-out的新纪录。此次收购的关注点集中CD24-Fc这个项目上。CD24-Fc是由昂科免疫公司开发的一种重组人CD24胞外域和人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc段的融合蛋白,最初适用于治疗植抗宿主病(GVHD),今年新冠疫情爆发,科学家们发现该药物可以用于治疗新型冠状病毒肺炎。早在今年3月,CD24-Fc获得NMPA临床试验批件用于治疗新冠肺炎。4月份,获得美国FDA批准三期临床试验,用于治疗住院新冠病毒COVID-19患者(SAC-COVID)(NCT04317040)。尽管新冠疫苗陆续取得成功,但控制炎症风暴意味着直接降低目前重症患者的死亡率。临床数据显示,CD24-Fc可以加快病人的恢复,显著降低疾病加重和死亡率。相对于安慰剂,CD24-Fc可以提高临床痊愈率60%,CD24-Fc治疗使因呼吸衰竭导致死亡率降低超过50%。除了用于新冠治疗,该药物目前在其他适应症上也处不同的临床研发阶段(见下图),因此,CD24和siglec通路也成为大家的关注重点。


图1 CD24-Fc药物不同适应症的主要临床研发阶段


CD24和Siglec通路的探索


2019年7月,CD24是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白,可以与免疫细胞上的Siglec-10相互作用,以抑制慢性移植物抗宿主疾病的破坏性炎症反应。Nature杂志上的一项研究中,Weissman博士提出CD24是卵巢癌和乳腺癌细胞表达的 “别吃我”信号蛋白,通过阻断CD24&Siglec-10的结合可以有效地抑制肿瘤的发生,是开发癌症免疫疗法一个非常有前途的靶点。

图2.  Schematic of the inhibition of phagocytosis by CD24–Siglec-10. The inhibitory receptor Siglec-10 engages its ligand CD24 on cancer cells, leading to phosphorylation of the two immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs in the cytoplasmic domain of Siglec-10 and subsequent antiinflammatory, anti-phagocytic signalling cascades mediated by SHP-1 and SHP-2 phosphatases; upon the addition of a CD24 blocking antibody, macrophages are disinhibited and are thus capable of phagocytosismediated tumour clearance


一时间该通路对成为各大药厂研发追踪的热点,但是随着实验的深入,由于CD24和Siglec10的结合为弱结合,且CD24的糖基化修饰问题,筛选方案的测定成为实验的难点。经过条件的优化,ACROBiosystems成功采用SPR平台构建了结合检测方案。


图3 Human Siglec-10 Protein, Fc Tag (Cat. No. SI0-H5253) immobilized on CM5 chip can bind Human CD24, Fc Tag (Cat. No. CD4-H5254) with an affinity constant of 4.19 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200).

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随着该蛋白在新冠临床治疗上的应用,CD24&Siglec-10这条通路或许将成为2021年的明星靶点通路。为此,ACROBiosystems也针对该通路主要靶点开发了多标签、多种属和标记的产品,纯度和活性经过验证并且可以免费提供活性验证Protocol,欢迎咨询。 


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CD24&Siglec-10 细胞水平结合验证数据

>> CD24过表达细胞株与Siglec-10的结合验证

Fig.3 FACS analysis of PE-Labeled Human Siglec-10, His Tag (Cat. No. SI0-HP2E5) at 1/10 dilution binding to 293 cells overexpressing Human CD24 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP032).

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>> 抗CD24抗体(SN3)抑制Siglec-10与CD24过表达细胞株的结合

Fig.4 FACS analysis shows that the binding of PE-Labeled Human Siglec-10, His Tag (Cat. No. SI0-HP2E5) to 293 cells overexpressing Human CD24 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP032) was inhibited by increasing concentration of neutralizing anti-CD24 antibody [SN3]. The IC50 of neutralizing anti-CD24 antibody [SN3] is 3.026 μg/ml.

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对不起,我们来晚了!Siglec-10正式发售!


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