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新冠 (SARS-CoV-2) 疫苗的空白期,中和抗体如何救急?

2020-04-16 21:47

前段时间,采用新冠肺炎康复者恢复期的血浆治疗新冠病毒的成功案例引发社会的广泛关注,有些网友乐观的认为,该治疗手段的出现将使人类有能力在短时间内彻底战胜新冠病毒。


但事实上,近期全球新冠肺炎确诊病例和死亡病例的数字仍在快速上升,而被寄予厚望的血浆疗法也无法阻止来势汹汹的新冠病毒肆虐地球的脚步,这是因为血浆疗法有如下几个弊端:

1.  康复病人的血浆总量有限,无法满足抗疫前线的需求;

2.  血浆制品具有安全性风险,需进行严格的安全性检测;

3.  血浆中可能含有多种抗病毒抗体,但如果中和性抗体含量少或与病毒表面蛋白的亲和力低,则治疗效果较差;

4.  血浆中的非中和性抗体可能会导致人体产生炎症风暴,加重患者肺部损伤。


在国家卫生健康委员会发布的《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》中,明确提出康复者血浆主要用于病情进展较快、重型、危重型新冠肺炎患者,因此血浆疗法目前只用于病情较重的患者,应用场景和范围有一定的局限性。


当前国家正号召新冠肺炎恢复期病人捐献血浆用于治疗和研究,因为康复患者的血浆不仅可以让医生用来治病救人,还可以用来筛选具有中和作用的单克隆抗体。相比于血浆疗法,中和性抗体的安全性高,还能快速量产,有望填补疫苗和特效药研发成功前全球面临的巨大临床治疗和预防缺口,使得全球患者和高危人群有望更快获得治疗和保护。


2020321日,预印本平台bioRxiv刊登了清华大学医学院张林琦研究团队与深圳市第三人民医院张政研究团队通力合作的研究成果[1],科研人员对新冠病毒感染和康复期病人体内的中性抗体进行了全面分析,论文要点内容如下:


1. 发现8位新冠肺炎康复者血浆中的抗体能够与新冠病毒(SARS-CoV-2)包膜外的刺突蛋白RBD区域结合,但不能结合SARS-CoV和MERS-CoV的RBD(图1),说明SARS-CoV-2 RBD的免疫原性与SARS-CoV和MERS-CoV的RBD存在差异;


图1 ELISA检测新冠肺炎康复病人血浆中抗体与SARS-CoV-2 RBD,

 SARS-CoV RBD, MERS-CoV RBD的结合能力


2. 利用流式分选技术,以SARS-CoV-2 RBD为诱饵从新冠肺炎康复者血浆中分离出能够结合SARS-CoV-2 RBD的B淋巴细胞(图2),并对B淋巴细胞进行抗体基因克隆,获得206株单克隆抗体;

图2 从新冠肺炎康复病人血浆中分离结合

SARS-CoV-2 RBD的B淋巴细胞流程图


3. 挑选出18株遗传背景差异较大的单克隆抗体,利用SPR检测出大部分抗体与SARS-CoV-2 RBD的平衡解离常数在1nM-10nM之间,但几乎所有抗体都不结合SARS-CoV RBD和MERS-CoV RBD(图3),这与前述新冠康复病人血浆中抗体与不同冠状病毒RBD结合能力有差异的结果相符;


图3 SPR检测单克隆抗体与SARS-CoV-2 RBD, SARS-CoV RBD,

 MERS-CoV RBD的结合能力


4. 利用SPR检测18株单克隆抗体与ACE2竞争结合SARS-CoV-2 RBD的能力,发现很多抗体与RBD的结合力虽强,但同ACE2竞争结合RBD的能力较弱(图4),说明抗体同RBD的结合能力与抗体的中和能力并无直接联系;


图4 SPR检测单克隆抗体与ACE2竞争结合SARS-CoV-2 RBD的能力


5. 通过假病毒实验测试抗体的中和活性,发现抗体与ACE2竞争结合RBD的能力与抗体的中和活性相关,其中中和能力最强的两株抗体(P2C-1F11与P2B-2F6)与ACE2竞争结合RBD的效率接近100%,说明体外检测阻断ACE2与RBD的结合能力是筛选具有高中和活性抗体的有效手段。


图5 抗体对表达有SARS-CoV-2 Spike蛋白假病毒的中和活性

与抗体竞争ACE2结合RBD的能力相关


这两家科研团队分离出的新型冠状病毒高中和活性单克隆抗体正进行后续临床转化研究,未来有可能造福于广大新冠肺炎感染者,为遏制疫情发展作出贡献。


从这篇研究论文中我们看到,体外检测阻断ACE2与RBD的结合能力是筛选高中和活性抗体的有效手段,但是论文中使用的SPR检测通量较低,无法同时筛选多种候选抗体,限制中和抗体的开发速度和效率。针对此痛点,ACROBiosystems开发出“SARS-CoV-2 Inhibitor Screening Kit”,可同时筛选96个或480个候选抗体,能极大程度提高抗体筛选的通量,加速中和性抗体的筛选速度,助力科研单位及工业客户迅速开发出能够治疗和预防新冠肺炎的中和性抗体药物。      


SARS-CoV-2 Inhibitor Screening产品列表

(点击货号可查看产品详情)

Kits  For research use only.
Molecule Cat. No. Species Product Description Protocol/Order
S protein RBD EP-105 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 Inhibitor Screening Kit

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S1 protein MBS-K001 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 Spike S1 protein-coupled magnetic beads

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S protein RBD MBS-K002 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 Spike protein RBD-coupled magnetic beads

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S1 protein TAS-K001 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 antibody titer assay kit (Spike protein S1)

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S protein RBD TAS-K002 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 antibody titer assay kit (Spike protein RBD)

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TAS-K003 SARS-CoV-2 Anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibody titer serologic assay kit

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预计上线时间:5月20日



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除了产品以外,ACRO还推出亲和力检测服务并提供以下福利:

福利

SPR/BLI/ELISA活性验证实验Protocol免费提供

ACE2, S, S1蛋白买大包装送小包装(截至2020年4月30日)

免费提供新冠病毒亲和力服务检测(截至2020年4月30日)

1)如果您提供芯片和试剂,ACRO可免费提供检测服务;2)如果需要ACRO提供芯片和试剂,ACRO提供检测服务费5折优惠。

*目前实验排期优先满足抗疫需要,提出需求次日即可开启实验


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参考文献(可点击下面直接下载PDF版本):

1. Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection.

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