叶酸调控关键靶点PSMA/FRα：靶药伴诊的“兵家必争之地”

叶酸，也称维生素B9，吸收后的叶酸被叶酸还原酶还原成具有生理活性的四氢叶酸，参与嘌呤、嘧啶的合成。因此叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用。

PSMA 促进肿瘤生长和进展的拟议机制¹

细胞内叶酸浓度是一把双刃剑，低水平与染色体损伤易感性增加有关，而高水平则增加肿瘤生长。调控细胞叶酸水平的2个关键蛋白，PSMA和FRα的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关，参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

PSMA也称为FOLH1或叶酸水解酶1，是一种跨膜糖蛋白酶，存在于细胞表面，具有羧肽酶和叶酸水解酶的活性。PSMA有三个结构域：19 个氨基酸的细胞内结构域，24个氨基酸的跨膜结构域，707 个氨基酸的细胞外结构域组成。

PSMA在前列腺癌细胞中的功能和调节因子²

PSMA在二聚体形式时可以酶促水解谷氨酸化叶酸，产生谷氨酸和叶酸，叶酸可以通过 RFC 或 PCFT 进入细胞。谷氨酸则激活mGluR，诱导钙从ER中释放，同时活化的mGluR激活PI3K-Akt通路，促进细胞的存活及增殖。

PSMA 在正常前列腺组织和非前列腺组织中的表达水平极低，但其在前列腺癌组织中的表达量较正常组织增加 100-1000 倍。因此，PSMA 是前列腺癌及其转移组织的影像诊断和靶向放射性核素治疗以及免疫治疗的靶标。

FRα也称为 FOLR1 或叶酸受体1，是通过糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上的糖蛋白，对叶酸有较高的亲和力，用于叶酸转运。人体内转运叶酸的受体有三种，叶酸受体家族（Folate receptors，FRs）就是其中一种。叶酸受体家族有FRα、FRβ、FRγ和FRδ四种亚型，分别由FOLR1、FOLR2、FOLR3和FOLR4编码，大小在38-45 kDa，家族同源性约为70%。

FRα为GPI锚定膜蛋白，具有高亲和力。在肿瘤细胞中：（1）FRα通过内吞途径为癌细胞转运叶酸，内吞后的叶酸通过代谢参与DNA的合成、损伤修复和甲基化；（2）FRα参与多种癌症相关信号通路的调控（JAK-STAT3, ERK1/2 等）；（3）FRα高表达可以促进癌细胞的增殖，迁移和侵袭；（4）FRs还可能通过作为转录因子和信号分子直接支持肿瘤细胞的生长，叶酸转运进入细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育基因的表达。

FRα介导的叶酸内化和癌症信号传导调节的模型³

FRα现已经被证实在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）；而非恶性组织，只有肺部顶端支气管的上皮细胞，有一定比例的表达。

FRa在癌症中的过度表达以及非恶性组织中FRα表达情况⁴

在临床前和临床研究中，PSMA/FRα作为一种靶向实体瘤递送多种新型治疗药物的潜在手段，以及作为一种肿瘤和血清标志物，显示出相当大的应用前景。PSMA/FRα是已证实可成药的抗肿瘤药物靶点。在正常组织中表达有限，而在肿瘤组织中过表达，使其成为可使用多个平台的靶点，包括单克隆抗体、ADC、FRα特异性CAR-T、疫苗、小分子和叶酸偶联药物，涉及PSMA/FRα靶向药物的临床试验目前正在进行中。

各种靶向FRα的治疗策略⁵

精准用药，检测先行，靶向PSMA/FRα药物所匹配的检测需要能够特异性识别，才能实现精准筛选用药人群，并支持药物疗效的判断。免疫组化具有灵敏度高、特异性高、周期短、成本低、院内开展容易等特点，是PSMA/FRα伴随诊断产品开发的首选方法。

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参考资料：

1. O’Keefe, Denise S., Dean Bacich, Steve S Huang and Warren D. W. Heston. “A Perspective on the Evolving Story of PSMA Biology, PSMA-Based Imaging, and Endoradiotherapeutic Strategies.” The Journal of Nuclear Medicine 59 (2018): 1007 - 1013.

2. Hyväkkä, A.; Virtanen, V.; Kemppainen, J.; Grönroos, T.J.; Minn, H.; Sundvall, M. More Than Meets the Eye: Scientific Rationale behind Molecular Imaging and Therapeutic Targeting of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) in Metastatic Prostate Cancer and Beyond. Cancers 2021, 13, 2244. https://doi.org/10.3390/cancers13092244

3. Cheung, Anthony & Bax, Heather & Josephs, Debra & Ilieva, Kristina & Pellizzari, Giulia & Opzoomer, James & Bloomfield, Jacinta & Fittall, Matthew & Grigoriadis, Anita & Figini, Mariangela & Canevari, Silvana & Spicer, James & Tutt, Andrew & Karagiannis, Sophia. (2016). Targeting folate receptor alpha for cancer treatment. Oncotarget. 7. 10.18632/oncotarget.9651.

4. 卵巢癌新靶点----叶酸受体：https://zhuanlan.zhihu.com/p/591080475.

5. Mai J, Wu L, Yang L, Sun T, Liu X, Yin R, Jiang Y, Li J, Li Q. Therapeutic strategies targeting folate receptor α for ovarian cancer. Front Immunol. 2023 Aug 30;14:1254532. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254532. PMID: 37711615; PMCID: PMC10499382.