细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖是由膜相关蛋白核心取代可变数量的硫酸肝素链组成。glypican相关的整体膜蛋白聚糖家族(grip)的成员包含一个通过糖基磷脂酰肌醇连接固定在细胞质膜上的核心蛋白。这些蛋白可能在控制细胞分裂和调节生长中起作用。该基因编码的蛋白可以结合并抑制CD26的二肽基肽酶活性,在某些细胞类型中诱导细胞凋亡。该基因的缺失突变与辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征(也称为辛普森畸形综合征)有关。选择性剪接导致多个转录物变体。
GPC3,即Glypican-3,是硫酸乙酰肝素(HS)蛋白聚糖家族的成员。GPC3是一种相对分子量为66Kda的细胞外糖蛋白,通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上,是细胞表面多功能的共同受体,在介导信号传递中发挥重要作用。同时,GPC3也属于分泌蛋白,可通过结合胞外基质、生长因子和蛋白酶等影响信号传递,在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥重要作用。
GPC3在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达,但在成人中除了胎盘组织其它组织几乎不表达。此外,GPC3还在多种肿瘤中差异化表达,其中在肝细胞(HCC)、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等肿瘤中特异性高表达,在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达或者不表达。研究发现,GPC3可参与多种信号通路,在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。然而,GPC3对癌细胞生长的作用机制尚不明确,目前主要有以下3种理论:1)Hedgehog(Hh)信号通路,GPC3可与Hh结合,导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性,从而抑制下游通路;2)Wnt信号通路,GPC3过表可上调c-Myc的表达,c-Myc是经典的Wnt信号通路的蛋白,而c-Myc也可以在转录水平增加GPC3的表达。有研究表明,突变的GPC3可以阻断Wnt信号通路并且抑制Wnt信号通路依赖的肿瘤生长;3)FGF2信号通路,通过免疫共沉淀的方法,有研究发现,GPC3可与FGF2结合,并认为GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性,从而抑制肝癌的生长。
Codrituzumab,也称为GC33或RO5137382,是中外制药研发的一种人源化单克隆抗体,专门针对GPC3。这款抗体是首个开发中的GPC3特异性人源化单抗,但在2016年的二期临床试验中,其在肝细胞癌(HCC)二线治疗中的效果并未达到预期。因此,中外制药于2021年6月启动了新的I期临床试验,以进一步探索Codrituzumab在实体瘤治疗中的潜力,该试验仍在招募阶段。
ERY974,或称为ERY101EG,是中外制药在GPC3单抗基础上研发的GPC3/CD3双特异性抗体。该抗体能够识别GPC3和CD3,形成免疫突触,从而激活T细胞并攻击GPC3高表达的肿瘤细胞。目前,ERY974正在进行一项新的I期临床研究(NCT05022927),评估其与Tocilizumab (IL-6R)、Atezolizumab (PD-L1)和Bevacizumab (VEGF-A)联合应用的安全性和初步疗效。2022年9月,Sano等人在《Nature Communications》上发表的研究表明,ERY974与化疗联用能显著提高其在非炎症性肿瘤中的效果,进一步验证了其联合治疗的潜力。
CM350,由康诺亚基于其专有的nTCE平台开发,是一种双特异性抗体,靶向GPC3和CD3。它通过同时识别肿瘤细胞上的GPC3和T细胞上的CD3,激活并重定向T细胞,以杀灭肿瘤细胞。CM350目前正处于Ⅰ期临床试验的剂量递增阶段,主要针对实体瘤,特别是肝细胞癌。
BOXR1030,由SOTIOBiotech基于其BOXR™平台研发,是一种新型CAR,专门针对表达GPC3的实体瘤。它结合了人源化GPC3靶向scFv、4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域,旨在增强对GPC3的靶向治疗效果。
为了研究T细胞代谢对CAR-T细胞功能的影响,研究人员使用P2A序列与优化后的GOT2基因连接,并通过γ逆转录病毒转导技术来制备CAR-T细胞。预临床试验结果显示,与传统的GPC3 CAR-T细胞相比,BOXR1030在缺氧和低糖环境中表现出更好的T细胞增殖能力和肿瘤杀伤效果。此外,BOXR1030在动物模型的肿瘤浸润淋巴细胞中显示出对功能衰竭的更强抵抗力,并且相关衰竭标志物较少。当前,BOXR1030已进入临床阶段,并在进行1/2期DUET-01试验(NCT05120271),主要针对肝细胞癌、肺鳞状细胞癌和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤,试验目前正在招募患者。
科济药业开发了几款针对肝细胞癌(HCC)的GPC3 CAR-T疗法,包括CT011、CT0180和CT0181。CT011是首个获得中国药监局批准的自体GPC3 CAR-T产品,用于GPC3阳性实体瘤患者。该产品在2019年获得了IND批准,并已完成I期临床试验的患者招募(NCT03884751),2024年还获得了IIIa期的批准,用于手术后有复发风险的患者。CT0180是另一款自体T细胞产品,结合了靶向GPC3抗体和T细胞受体,已经在小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤作用,目前正进行I期临床试验(NCT04756648)。CT0181在此基础上进一步加入了IL-7细胞因子,显示出更强的抗肿瘤效能和免疫记忆,正在进行I期试验(NCT04973098)来评估其在肝细胞癌治疗中的表现。
B010-A由上海医药研发,作为一种GPC3 CAR-T疗法,其引入了SPH-Engine结构以增强CAR-T细胞的活性和循环能力。早期的I期临床试验(NCT05070156)已经在中国启动,目的是评估其在晚期肝细胞癌中的安全性和耐受性。
TAK-102,由武田和Noile-Immune Biotech联合开发,结合了GPC3抗体、IL-7和CCL19融合蛋白,旨在增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果和耐受性。在SITC-2022大会上发布的中期数据表明,该疗法在低剂量下表现良好,且无严重毒性,剂量递增研究仍在进行中(NCT04405778)。
在2023年AACR年会上,AbelZeta发布了在中国进行的研究者主导的临床试验(NCT05155189)的最新信息。这项试验是C-CAR031首次进入人体测试,旨在评估其在治疗肝细胞癌(HCC)患者中的可行性、安全性和初步疗效。目前,该研究正在招募患者。初步数据表明,C-CAR031展现出良好的安全性和有效性,同时其药代动力学(PK)和药效动力学(PD)特征也显示出显著的抗肿瘤效果。
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