【前沿进展】火热的ADC药物：靶点这么多，你pick谁？

来源：Cortellis 前瞻产业研究院整理

ADC药物被用于肿瘤癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，抗体特异结合肿瘤细胞高表达的靶点，通过内吞（Internaliztion）将小分子药物带入细胞中，经过溶酶体效应释放小分子药物，从而进行DNA破坏或抑制微管蛋白，最终导致细胞凋亡。

来源：2020年全球ADC药物研发报告（华人抗体）

合适的抗原靶点（Target）、高度特异性的抗体（Antibody）、高效的毒素分子（Payload）、偶联臂（linker）、DAR值（Drug Antibody Ratio），这5个方面是ADC药物开发需要关注的重点，也是ADC药物开发的关键要素。

ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，由于肿瘤细胞表面只有有限数量的抗原，ADC输送到肿瘤细胞的药物量也很低，因此理想抗原靶点的选择至关重要。理想靶点的选择标准与其他单抗药类似，要求靶点能够在肿瘤细胞表面大量特异性表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达。同时应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。

由于ADC药物的药效作用主要依靠毒素分子，而靶点的主要作用是binding抗体，通过内吞效应将毒素分子带入胞内，至于靶点是否有生物学效应并不十分重要，因此相对于单克隆抗体而言，ADC药物的靶点选择更多。

来源：ADC可开发的实体瘤抗原靶点[British Journal of Cancer, 2016]

目前所有的ADC抗体都是IgG分子，与其他几种IgG相比，IgG1在半衰期及与靶细胞结合后诱导多种免疫反应（ADCC和CDC）上有较大的优势，从而被大家作为ADC药物开发的首选。高特异性和高亲和力是ADC药物中抗体应具有的主要特征，但是并不是抗体对靶点的亲和力越高越好，在抗体的设计过程中要综合考虑亲和力、内化效率等指标。

目前上市的或研发中的ADC使用的毒素大多为已经上市的化疗药物。其作用机制主要是造成DNA损伤（如calicheamicins、duocarmycins、pyrrolobenzodiazepines、SYD983等）、抑制微管蛋白多聚（如MMAE、MMAF、MMAD，DM1、DM4等），从而导致细胞的凋亡，达到肿瘤治疗的目的。

理想的Linker要求在血液中稳定，在细胞内能够高效的释放毒素分子，根据药物释放机制，可分为稳定型Linker（Non-Cleavable Linkers）和裂解型Linker（Cleavable Linkers）。

DAR值决定了药品的均一性，每个单抗分子所连接的药物不是越多越好，对于疏水性药物，DAR值越大，ADC的溶解性越低，同时也更容易造成ADC自发聚集；另外，DAR值的增加，会导致单抗空间结构变化的越大，从而会造成特异性识别抗原的能力及体内半衰期降低的不良现象。不同DAR值的ADC具有不同的PK特征，DAR值会影响ADC在循环中的稳定性，DAR值越高稳定性越差。

来源：DAR值与抗肿瘤作用及清除率的关系[The AAPS Journal, 2020]

最近几年将是全球ADC药物的集中收获期。随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床急需药品进入中国的政策环境下，越来越多的国内药企开始布局ADC药物研发，其中Her2是ADC药物研发最多的靶点，竞争激烈。差异化布局或成出路，寻找能够合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。

来源：2020中国ADC药物行业报告

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图1.The purity of Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 80-95 kDa verified by SEC-MALS.

图2.The purity of Human EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-H5222) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 90-115 kDa verified by SEC-MALS.

图3.Herceptin (Trastuzumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 1.07 nM as determined in a SPR assay.

图4.Loaded Herceptin (Trastuzumab) on AHC Biosensor, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 0.825 nM as determined in BLI assay.

图5.Erbitux (Cetuximab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human EGF R, His Tag (Cat. No. EGR-H5222) with an affinity constant of 1.3 nM as determined in a SPR assay.

图6.Loaded Erbitux (Cetuximab) on AHC Biosensor, can bind Human EGF R, His Tag (Cat. No. EGR-H5222) with an affinity constant of 1.23 nM as determined in BLI assay.

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