自1986年第一个抗体药物OKT-3上市以来，越来越多的治疗性单克隆抗体进入临床研究并获批上市，利用治疗性单克隆抗体进行靶向治疗已经成为对抗癌症、病毒感染以及免疫性疾病的有效手段。然而在肿瘤、自身免疫疾病等治疗中仍需阻断多重信号通路避免代偿效应，同时由于病毒的高突变率对于病毒感染疾病也常需要结合多抗原位点阻止病毒逃逸，单抗药物只能结合单一靶点，发挥单一的生物活性这一性质，已远远满足不了应用需求。随着抗体工程技术的进步，未来的黑马会大量出现在双抗和ADC领域。
双特异抗体是同时能结合两个不同表位或者抗原从而阻断或激活双靶点信号通路、介导免疫细胞对肿瘤细胞更好的杀伤的抗体，它因此可能会获得比单一抗体甚至抗体联用更好的临床治疗效果。除用于治疗肿瘤外，双特异性抗体还被应用于治疗骨质疏松、血友病、自身免疫疾病等其他领域
图1：双特异抗体平台结构&双特异抗体作用机制示意图
双特异抗体越来越受到人们的重视，到目前为止，已经有超过100多种双特异抗体的结构被报道，有近150多个双抗处于临床中，另外有400多种处于临床前研究阶段。双特异抗体大致上可以分为3类：不含有Fc的片段抗体（如Blincyto）;含有Fc的非对称抗体；含有Fc的对称型双抗（在抗体的重链或者轻链上融合识别第二个靶点的抗体片段，最常用为scFv）。
图2：双特异性抗体靶向网络图
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抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）就是将具有高度靶向性的抗体药与杀伤力强大的化疗药结合到一起，在肿瘤细胞内精准投放药物的同时避免化疗药对正常细胞的杀伤，从而减少治疗过程中的不良反应。第一个ADC药物Mylotarg在2000年批准上市，一直到2019年ADC迎来爆发，目前已有9款上市药物，2019年至今已经批准了5款ADC药物。根据EvaluatePharma和BCG预测，全球ADC药物研发市场预计在2024年将达到129亿美元。
图3：2020年全球ADC药物研发报告（华人抗体）
ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，由于肿瘤细胞表面只有有限数量的抗原，ADC输送到肿瘤细胞的药物量也很低，因此理想抗原靶点的选择至关重要。ADC药物理想靶点的选择标准与其他单抗药类似，要求靶点能够在肿瘤细胞表面大量特异性表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达。同时应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。
同时，由于ADC药物的药效作用主要依靠毒素分子，而靶点的主要作用是binding抗体，通过内吞效应将毒素分子带入胞内，至于靶点是否有生物学效应并不十分重要，因此相对于单克隆抗体而言，ADC药物的靶点选择更多。
图4： ADC可开发的实体瘤抗原靶点
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基于早期的抗原-抗体亲和力检测，如亲和力和on/off速率，选择具有最佳亲和力、最佳功能和稳定性能最好的构建体，这点对于效应细胞-靶细胞构造的双特异性抗体及特异性识别靶点的ADC药物来说格外重要。
Bispecific T-cell Engager (CD3 X BCMA, AMG420) immobilized on CM5 Chip can bind Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag & Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) with an affinity constant of 31.8 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200)
图5. CD3E&CD3D binding with Bispecific T-cell Engager
类似IgG结构的双特异性抗体和ADC药物保有原有的Fc区域，具有IgG抗体的生物学活性与药代动力学特性及作用。我们用Biacore的方法验证了含有IgG结构的双特异性抗体与Fc gamma Receptor的亲和力情况。
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图6. 双特异性抗体与FcR结合
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参考文献：
Development of bispecific antibodies in China:overview and prospects.
Biology drives the discovery of bispecificantibodies as innovative therapeutics.
British Journal of Cancer, 2016
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