【靶点聚焦】“一石二鸟”：除了抑制免疫反应，Siglec-15还能...

Siglec-15是Siglec家族的成员，Siglec是一种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素，在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中高表达。与许多已知的检查点抑制配体相比，siglec-15具有独特的分子特征。Siglec-15 mRNA在大多数正常组织和免疫细胞中的表达很低，但在多种肿瘤细胞和与肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）中表达。肿瘤微环境中巨噬细胞占有较高比例。TAMs来源于外周血中的单核细胞，在肿瘤细胞和间质细胞分泌产生的各种趋化因子、细胞因子和生长因子等，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及预后息息相关。肿瘤微环境能抑制免疫反应。具体途径如下：

1.目前研究已证明，Siglec-15可以充当巨噬细胞受体，识别在肿瘤中普遍表达的sialyl-Tn抗原（唾液酸-Tn抗原），并可能通过DAP12–Syk途径诱导促癌细胞因子TGF-β介导的肿瘤内微环境来促进肿瘤细胞发育。

2.Siglec-15通过与未知受体结合直接抑制NF-κB/ NFAT信号传导，通过IL -10介导并抑制T细胞增殖和细胞因子产生，从而抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长(图1)。

3.在体外，Siglec-15可独立于巨噬细胞或IL-10，直接抑制抗原特异性T细胞的增殖和活化（Cell based assay验证ACRO Siglec-15蛋白活性）。

图1 Siglec-15在调节肿瘤微环境中可能发挥功能

研究发现Siglec-15具有与PD-L1类似的免疫调节功能，但Siglec-15和PD-L1的表达是互斥的。目前肿瘤免疫治疗的有效率徘徊在 20%左右，这预示着Siglec-15很有可能是一个补充治疗靶点，为抗PD-1/PD-L1耐药患者提供新的治疗选择。目前first-in-class anti-Siglec-15 单克隆抗体-NC318（表1) 初步临床数据令人鼓舞，成为对抗PD-1 / PD-L1耐药的肿瘤患者的福音。

表1 Siglec-15相关抗体药物开发进展

研究人员发现免疫检查点分子不仅可以作为免疫药物靶点，还有潜力作为预后诊断依据。实体瘤细胞中PD-L1表达阳性通常与患者预后效果较差相关，但最新研究发现，乳腺癌患者中,肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达阳性的患者预后效果较阴性患者更好。

对原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者Siglec-15表达水平进行分析表明：肿瘤周围巨噬细胞（peritumoral macrophages）Siglec-15表达阳性的患者的总生存期长于Siglec-15阴性的患者 (图 2)，Siglec-15在肿瘤周围巨噬细胞的表达水平与原发性中枢神经系统淋巴瘤患者预后生存期有显著相关性，这可能为肿瘤患者预后制定/优化治疗方案提供了可靠的参考。

图2肿瘤周围巨噬细胞Siglec-15阳性患者与阴性患者的总生存期比较

BLI

Loaded Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No. SG5-H5253) on ProteinA Biosensor, can bind Neu5Ac(a2-6)GalNAc-PAA-biotin with an affinity constant of 0.78 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

Loaded Anti-Siglec-15 MAb (Mouse IgG) on AMC Biosensor, can bind Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No.SG5-H5253) with an affinity constant of 59.7 pM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

Cell based assay

体外T细胞抑制活性良好

Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No. SG5-H5253) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.46-0.54 μg/mL.

Biotinylated Human Siglec-15, Fc,Avitag (Cat. No. SG5-H82F5) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.48-0.57 μg/mL.

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参考文献

1.Wang J. et al., Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med. 2019 Apr;25(4):656-666.

2.Cao G. et al., Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2019. 4:10

3.Fudaba H. et al., Sci Rep. 2021 Jan 13;11(1):1206.

4.Sun J. et al., Clin Cancer Res. 2021 Feb 1;27(3):680-688.

5.Liu Y, Cao XT. The origin and function of tumor-associated macrophages[J].Cell Mol Immunol, 2015, 12(1): 1-4. DOI:10.1038/cmi.2014.83