【靶点聚焦】FGF&FGFR：肿瘤治疗靶点再添“定海神针”

大多数癌症死亡主要归因于缺乏早期发现和有效治疗手段。特别是针对实体瘤，比如血管渗漏、血管生成间质液压力和淋巴引流的各种因素影响了癌症治疗的效果（图1）。而包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）在内的促血管生长因子及其途径在血管生成、肿瘤发展及其进程中起主要作用，可为抗癌治疗提供潜在的靶向机会。

图1. 实体瘤生长成因

而肝素结合的成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）是最具特征的血管生成调节剂之一。FGFs是一个多功能多肽生长因子家族，至少有28个不同的成员。作用于不同细胞类型，直接或者间接促进血管生成。FGFs的一些成员已被确定为癌基因，与人类胰腺癌、垂体癌、前列腺癌等的发展和发病机制有关。酸性FGF和碱性FGF是FGF家族的两个典型成员。

b-FGF (basic fibroblast growth factor)，或称FGF-2 / FGF-β，即碱性成纤维细胞生长因子，该蛋白在多种哺乳动物中具有高度的同源性。b-FGF信号对于等多种细胞组织的正常生理功能维的持、创伤修复等十分重要，包括皮肤、血管、肌肉、脂肪、软骨等，因而b-FGF也与多种人类发育、代谢和神经等系统的疾病相关。在肿瘤血管生成和细胞增殖中起重要作用，而通过VEGF和FGF-2的阻断显示出有效的抗血管生成作用进而抑制肿瘤生长。

此外，由于b-FGF具有促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，调控分化，维持细胞干性等功能，该因子也是多种细胞（如人内皮细胞、胚胎干细胞）培养或分化过程中，培养基中的必要添加成分。高稳定性、高活性、低内毒素的重组b-FGF蛋白有助于细胞状态的维持，从而有利于稳定、可信的实验结果的获取。

在肿瘤微环境中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）细胞中VEGFA和FGF的分泌水平高于正常肝细胞，这可能会影响免疫微环境并抑制免疫疗法的有效性。进一步验证发现FGF和VEGF家族细胞因子以及局部免疫微环境可能会影响PD-1抗体的治疗效果。体外验证发现b-FGF和VEGFA的刺激可显著上调T细胞上PD-1、CTLA-4和Tim-3的表达，抑制T细胞中IFNG和GZMB的分泌，并降低T细胞的细胞毒性。当b-FGF和VEGFA联合使用时对T细胞的影响更显著；而Lenvatinib^注 可以通过同时抑制VEGFR和FGFR来逆转这一过程；在小鼠模型中，lenvatinib和抗PD-1抗体联合治疗可显着抑制肝细胞癌肿瘤生长并延长生存期。

注：Lenvatinib：一种酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂，可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。此药同样可以抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4；血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。

图2. 在肝细胞癌中，双重靶向VEGFR和FGFR引起抗肿瘤免疫力并增强PD-1检查点的阻滞作用

FGFs通过与FGFR结合并激活多种信号转导途径。FGFRs是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在胚胎形成、血管生成、损伤修复许多生理过程中发挥重要作用。近年来，不少研究表明FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，异常激活使肿瘤细胞以"自给自足"的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受的信号，与乳腺癌、肺癌、胃癌等多种疾病的发生发展密切相关。

图3. FGF 信号通路（Regina Goetz and Moosa Mohammadi, 2013.）

由于具有促进细胞增殖和血管生成等作用，包括b-FGF在内的多个FGF家族成员的过量表达与肿瘤的关系也十分密切，FGF/FGFR因而成为了药物开发的热门靶点。

表1. FGF相关药物开发汇总

ACROBiosystems自主开发的一系列FGF、FGFR蛋白，生物活性经SPR/BLI/ELISA/MALS等多种技术验证。免费提供相应的protocol，帮助您缩短研发周期。

 您可通过以下方式联系到ACROBiosystems：

邮件：inquiry@acrobiosystems.com

电话：18811625790

微信：扫描下方二维码即可进行沟通

(请备注公司+姓名）

参考文献

Haider T, et al., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 Nov;116:111229.

Xu RH, et al., Nat Methods. 2005 Mar;2(3):185-90.

Goetz R, Mohammadi M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):166-80.

Deng H, et al., Liver Cancer. 2020 Jun; 9(3): 338–357.