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【前沿进展】共刺激免疫激动剂抗体迎来新时代

2021-04-21 13:32    浏览量:2275

免疫在受到外源抗原刺激时,会通过调节共刺激信号的激活以及共抑制信号的抑制,以免发生自身免疫及组织损伤。这些免疫激动剂以及免疫抑制组成免疫检查点,精确调控免疫细胞的功能。免疫共刺激的靶点主要集中在B7-CD28家族和TNFR家族。B7-CD28家族中,CD28ICOS为主要的共刺激受体;OX40CD40CD2741BBGITRCD30同属TNFR家族。


20年,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检验点抑制剂,已经在肿瘤免疫治疗领域取得突破性进展。然而,针对共刺激免疫检查点激动性抗体(Agonist antibody)的药物研发,在近15年的研究中并未取得较高的成果。以ICOS为靶点的抗体GSK3359609临床三期试验的开启令人关注,一些制药公司和生物技术公司并未放弃共刺激激动型抗体药物的研究,尤其是以更好疗效和更低毒性的第二代抗体备受瞩目。


Tab 1 共激活靶点在研抗体药物临床数据(数据来源:药渡)


CD28是首个被靶向的共刺激受体,但是在临床一期试验中出现细胞因子风暴等涉及安全问题。相比CD28OX40CD40CD2741BBGITRICOS共刺激受体靶点更为安全。激动性抗体是否发挥最佳效果受多种因素制约。受体集聚程度、Fc/FcγR结合抗体亚型、效价、受体占有率、是否完全阻断天然配体/受体结合等因素都有可能影响激动性抗体活性。


OX40 LigandCD40 LigandCD27 Ligand41BB LigandGITR Ligand CD30 Ligand等共刺激免疫激动剂在天然状态下常以膜锚定或可溶的三聚体形式存在,天然聚集状态是决定其生物活性和生理功能的重要性质之一,也是抗体药物成功快速开发的先决条件。独特的三聚体结构有效促进和对应的受体结合和三聚化,进而有效的激发下游通路,引起包括细胞生长、细胞凋亡、炎症激活等生理功能。


使用具有天然三聚体结构的蛋白免疫得到的抗体,在体内将能更好的识别天然抗原表位,有效的阻断受体和配体的结合,达到预期的治疗效果。只有正确折叠和构象的重组靶点蛋白才能有效保证抗体药物研发过程的顺利进行。因此,抗体药物的开发用重组靶点蛋白必须具有正确的聚集状态和结构,保证靶点蛋白正确的生物活性和功能。


ACROBiosystems从靶点蛋白开始,致力于更好的生物医药,已针对激动型抗体多种热门靶点开发了100余种不同种属、不同标签的重组蛋白产品,重组三聚体蛋白真实的分子量和聚体状态MALS验证适用于免疫、抗体筛选、SPR、细胞活性检测等实验。并将研发人员实际的实验操作和参数整理成了相应的protocol免费提供,后续更有过表达细胞株、各靶点相关功能细胞株等产品上线,为激动型抗体研发助力。


免疫共刺激靶点active trimer产品列表

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免疫共刺激靶点分子产品列表

Proteins

Ligands

4-1BB

4-1BB Ligand

CD40

CD40 Ligand

OX40

OX40 Ligand

CD28

B7

CD27

CD27 Ligand

ICOS

ICOS Ligand

GITR

GITR Ligand

CD30

CD30 Ligand

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对于激动性抗体,IgG亚类Fc段与FcγR的结合也会影响其激动活性。例如与不同受体结合产生更强激动效应,不同FcγR结合,引起激动效应不同。由于抗体亚型不同,受体多样引起下游激动效应机制复杂。有报道显示FcγRIIB对于靶向CD28CD40OX404‑1BB的激动剂活性不可或缺,IgG2亚类抗体可以避免ADCCADCP的干扰来判断其激动性。


ACROBiosystems可为您提供50+不同类型高活性FcγR,助力激动性抗体药物评价。

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验证数据
SEC-MALS验证蛋白的真实分子量和聚体状态


Fig.1 The purity of Human OX40 Ligand, His Tag, active trimer (Cat. No. OXL-H52Q8) was more than 95% and around 60-80 kDa verified by SEC-MALS.

多平台验证高生物活性

>>>ELISA

Fig.2 Human 4-1BB Ligand (71-254), His,Flag Tag (active trimer) (MALS verified) (Cat. No. 41L-H52D4) induce IL-8 secretion in HT1080 human CD137 cell line. The EC50 for this effect is 0.20-0.44 μg/mL (Routinely tested).

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>>>FACS

Fig.4 FACS analysis shows that Human CD40 Ligand, Fc Tag (active trimer) (MALS verified) (Cat. No.CDL-H5269) can bind to 293T-CD40 cells surface CD40. The concentration of Human CD40 Ligand is 0.3 μg/mL (Routinely tested).

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>>>Cell based assay

Fig.3 Human B7-H3, His Tag (Cat. No.B73-H52E2) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The EC50 for this effect is 2.24-3.36 μg/mL (Routinely tested).

点击申请Protocol


>>>SPR


Fig5. Anti-TNFSF11 (human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human TNFSF11, His Tag (active trimer) (MALS verified) (Cat. No. RAL-H5240) with an affinity constant of 0.274 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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>>>BLI

Fig.6 Loaded Human 4-1BB Ligand (71-254), Fc Tag (active trimer) (MALS verified) (Cat. No. 41L-H5265) on Protein A Biosensor, can bind Cynomolgus / Rhesus macaque 4-1BB, His Tag (Cat. No.41B-C52H4) with an affinity constant of 10.3 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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