双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是一类可以同时结合两个不同抗原或者同一抗原上的两个不同抗原表位的抗体分子，精准靶向+协同治疗，使双抗药物在抗体疗法中脱颖而出，成为当前医药研发最炙手可热的领域之一。
双抗新启动临床数逐年增加，适应症主要聚焦在肿瘤领域。国内外企业通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐增加。在2021年AACR上，一大批制药企业均公布了旗下双抗产品的临床前及临床进展。截至2021年4月20日，全球共有三款双特异性抗体获批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗（Catumaxomab）、安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫双抗（Blinatumomab）、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗（Emicizumab）。
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技术平台和靶点组合是双特异性抗体开发的核心要素。随着双抗技术平台逐渐发展成熟，靶点组合机制的探索将成为未来竞争的核心。
在T细胞表面，CD3分子与TCR以非共价键结合形成TCR/CD3受体复合物。CD3包括CD3δ, CD3ε, CD3γ和 CD3ζ四种亚型。其中CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε以异源二聚体形式和TCR的α/β链形成TCR-CD3复合物。靶向CD3的抗体药物通常识别形成天然异源二聚体的CD3ε，从而激活T细胞，使T细胞重定向，行使肿瘤杀伤功能。
根据相关信息统计，目前全球有超过110种双抗处于临床开发阶段，约180种双特异性抗体处于临床前开发阶段，其中，CD3是双抗药物研究的主要靶点。
以CD3为基础的双抗最先批准，证实了CD3这条路是可以走通的。除了CD3以外，几个单抗研发被证实有效的靶点在双抗中也较为热门，包括CD19、CD20、CD33、BCMA等血液瘤靶点以及EGFR、HER2、VEGF等实体瘤靶点。靶点选择呈现百花齐放态势。根据作用机制，双抗大致可以被分为3个类型，分别为细胞桥接、免疫细胞激活、协同抑制受体激酶。
双特异性抗体通过重新定位免疫细胞（通常是T细胞和NK细胞），“带领”免疫细胞进攻癌细胞。最常见的是CD3+X靶点。
双抗的免疫细胞激活机制包括“双去刹车”机制（作用于两个免疫检查点）和“去阀加油”机制（作用于一个免疫检查点和一个免疫激动剂）。代表性的是PD（L）1+X靶点。
协同抑制EGFR/HER2等受体，减少肿瘤通路激活导致的耐药，也可同时结合同一受体的2个表位或靶向肿瘤生长环境。
与单抗联合疗法相比，双抗在提升疗效的同时，有望进一步降低不良事件发生。CD3代表T细胞重定向、IO类靶点针对肿瘤异质性、双肿瘤表面靶点意在解决耐药问题。由于双抗的靶点选择较多，因此研发布局整体呈现分散的态势，尚未形成明显竞争格局。
EMB-01同时靶向肿瘤细胞的EGFR和cMET，目前正在中国和美国同时进行I/II期临床研究。其次岸迈生物第二款火热的双抗药物是EMB-02，同时靶向免疫检查点蛋白PD-1和LAG-3，该药物在对PD-1抗体单药治疗耐药的临床前模型中显示出了显著的抗肿瘤活性，并于去年获得美国FDA批准进入临床。
康方两款双抗分别靶向PD-1/CTLA-4，PD-1/VEGF，这两个靶点组合选择均有临床前数据和已验证的科学机理做支持。
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AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，用于治疗宫颈鳞癌。此外，AK104在治疗实体瘤方面也获得较好效果，2019年SITC会议公布AK104治疗部分实体瘤，ORR为24％（持续缓解时间范围为2+到11.1+月），DCR为44%，AK104和PD-1联合CTLA-4的疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。
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AK112是康方生物继AK104后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物。可同时阻断PD-1和VEGF通路，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成达到抗肿瘤的协同效应。用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。2020年8月，AK112获中国国家药监局药品审评中心(CDE)批准，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。
IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性。
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在重组表达生产 CD3ε/CD3δ，CD3ε/CD3γ异源二聚体蛋白的过程中，CD3ε与CD3δ或CD3γ极易形成单体比例不均一的复合物，无法保证异源二聚体蛋白的结构和功能，并造成较大批间差异，是双抗药物开发的瓶颈。
ACROBiosystems优化开发了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列产品，经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体，在抗体药物的开发和筛选、抗体药物的鉴定和质控、以及临床血药浓度分析等不同的应用技术平台中均表现出优异的性能，经双特异性临床抗体验证完全符合药物开发要求，可加速抗体药物的开发进程。
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Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) on SDS-PAGE under reducing (R) and non-reducing（NR）condition. The purity of the protein was more than 85% and around 35-43 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate, can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL (QC tested), and batch differences EC50<0.0001 μg/mL.
应用场景1：抗体药物开发和筛选
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL.
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL. col
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) .
应用场景3：临床血药浓度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL.
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