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【靶点聚焦】【靶点新势力】IGF-I R,肿瘤免疫治疗新策略

2021-07-20 15:49    浏览量:4197

近日,武汉大学人民医院发表最新研究成果“IGF I receptor inhibition amplifies the effects of cancer drugs by autophagy and immune- dependent mechanisms”,实验证实采用IGF-I R抑制剂,联合化疗药物奥沙利铂、以及免疫检查点PD-1抑制剂,不仅能够显著抑制那些不会引起免疫系统反应的“冷肿瘤”的生长,并成功诱导机体对同种肿瘤的免疫记忆功能,在部分案例中甚至可以完全治愈肿瘤。该研究表明IGF-I R抑制剂或可为肿瘤免疫治疗提供新的方案。


01

结构和功能

IGF-I R结合IGF激活胞内信号转导机制


IGF-I R(Insulin-like Growth Factor I Receptor)是胰岛素样生长因子1的受体,属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs),是胰岛素受体亚家族成员之一。IGF-I R前体为一条单链多肽,经剪切加工去除30个氨基酸的信号肽序列后,肽链被糖基化,并断裂成一条具有706个氨基酸的胞外α亚单位和626个氨基酸构成的穿膜β亚单位。α和β亚单位通过二硫健形成一个αβ半受体,它与另一个αβ半受体构成一个完整受体(α2β2)。IGF-l R是一类跨膜受体,胞外的α亚单位决定与配体结合的特异性,穿膜的β亚单位则穿越细胞膜,传导配基诱导的信号。IGF-l R可以被胰岛素样生长因子(IGF-I或IGF-II)激活,引起自身酪氨酸激酶结构域的磷酸化并起始胞内信号传导,调控细胞的生长和分化


02

肿瘤免疫治疗的潜力靶点

IGF-I R表达于多种类型的细胞表面,表达过度时细胞则可以向恶性表型转化。1988年首次提出该分子在前列腺癌患者的血液中高表达,近年的研究发现该靶点在恶性神经系统肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌,结肠癌,头颈鳞癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,肝癌以及宫颈癌等多种恶性肿瘤组织中呈高表达状态,其酪氨酸激酶活性也有所增强。除了促进肿瘤细胞的形成与增殖,IGF-I R还与恶性肿瘤的发生、发展及浸润和转移有密切的联系。通过调节肿瘤细胞表面的IGF-l R的表达,使肿瘤细胞的增殖受到抑制,促进肿瘤细胞凋亡,使得IGF-l R成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的靶点。


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靶向IGF-IR 的药物研发进展

IGF-I R的发现早期,就有研究表明IGF-I R的单克隆抗体可以抑制小鼠体内的肿瘤细胞生长,同时也发现其与生长激素的调节密切相关。目前针对IGF-I R的主要药物包括小分子药物和生物药物两大类,小分子药物以抑制剂和激活剂为主要作用机理,生物药物以重组细胞因子以及抗体类药物为主。也正因为IGF-IR参与多个生理功能,药物开发涉及肿瘤、内分泌以及皮肤病等多种领域的多种适应症

靶向IGF-I R药物类型

靶向IGF-I R药物治疗领域及适应症

20201月美国FDA批准的Tepezza作为第一款也是唯一一款治疗甲状腺眼病的药物,也是目前唯一获批的靶向IGF-I R抗体类药物。目前靶向IGF-IR的抗体类药物大多处于临床阶段,其中临床阶段较高的是安进的Ganitumab,已经进入临床三期,该药物在多种实体瘤中显示出疗效。国内药企对靶向IGF-I R的抗体类药物鲜有布局。


靶向IGF-I R肿瘤领域药物一览表(药渡数据)


此次武汉大学人民医院提出的联合用药策略,证实IGF-I R抑制剂在抑制癌细胞扩增的同时可以有效的激活细胞免疫,联合用药策略或许会成为IGF-I R靶向单抗药物的治疗新方向。IGF-I R促进肿瘤细胞的形成与增殖,还与诸多恶性肿瘤的发生、发展及浸润和转移有密切关联,以IGF-I R为靶点的抗肿瘤免疫治疗很有前景,值得关注。


ACROBiosystems可提供IGF-IIGF-II和不同种属、不同标签的IGF-IR,助力靶向IGF-1 R药物研发。



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产品列表



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验证数据


经ELISA测定,Human IGF-I, Fc Tag (Cat. No.IG1-H4269) 可以与Biotinylated Human IGF-IR, His, Avitag(Cat. No. IGR-H82E3) 特异性结合,线性区间为5-156 ng/mL。

点击申请protocol


ELISA测定,Human IGF-I, Fc Tag (Cat. No.IG1-H4269) 可以与Mouse IGF-I R, His Tag (Cat. No. IGR-M5223 特异性结合,线性区间为7.8-125ng/mL。

点击申请protocol


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参考文献

[1] F Hakuno S-I Takahashi. 40 YEARS OF IGFI: IGFI receptor signaling pathways[J]. Journal of Molecular Endocrinology, 2018, 61(1):69-86.

[2] J Tsui, Qi S, Perrino S, et al. Identification of a Resistance Mechanism to IGF-IR Targeting in Human Triple Negative MDA-MB-231 Breast Cancer Cells[J]. Biomolecules, 2021, 11(4):527.

[3] Li J, Choi E, Yu H, et al. Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor[J]. Nature Communications, 2019, 10(1).


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