【前沿进展】递呈系统——RNA疗法核心竞争力

• 2021年7月6日，Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，其在研RNA干扰（RNAi）疗法ARO-HIF2在治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的1b期临床试验中获得积极结果。中期分析结果表明，ARO-HIF2缩小了部分患者的肿瘤体积，降低了HIF2α蛋白水平，并表现出一些早期疗效 ^[注1]。

注：

1. RNAi药物AB-729：一种利用新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术靶向肝细胞的皮下注射RNAi疗法

2. 治疗性乙肝疫苗VTP-300：与疫苗作用机制非常类似，利用黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒载体（MVA）表达乙肝病毒抗原，进而激发抗HBV的免疫应答

最新研究发现LNP在注入血流后，LNP表面的PEG脂质可以被置换为血清蛋白（如ApoE），并通过受体（如LDL R）介导进入细胞。但进一步研究表明，大多数LNP被困在可降解的内吞隔室中或从细胞中流出，只有一小部分（<2%）到达细胞质发挥作用；尽管研究人员通过优化LNP组分（如添加C-24烷基植物甾醇）可以提升基因转染率，但LNP介导的RNA内体逃逸过程依然有待确认^[3]。

LNP 上的 PEG 脂质可以与 ApoE 结合启动细胞受体 LDL R 介导的细胞内吞

Tris-GalNAc与在肝细胞上高度表达的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，导致快速内吞作用。虽然穿过内体脂质双层膜的确切机制仍然未知，但足够数量的siRNA进入细胞质以在体内诱导强大的靶向选择性RNAi反应。但是与LNP内涵体释放机制类似，GalNAc-siRNA偶联物从内涵体内释放的机制也不明确，而且GalNAc-siRNA偶联物递送途径只在ASGPR表达的肝脏细胞上有效，其他细胞/组织中尚无有效递送途径^[2]。

GalNAc-siRNA 偶联物-肝细胞递呈途径

此外，除肝细胞递呈途径，RNA药物还包括肺、中枢神经系统、心血管、肾、胰、肿瘤递呈等多个递呈途径。以前文提及的Arrowhead Pharmaceuticals 公司的RNA干扰（RNAi）疗法为例，该治疗方案是通过ARO-HIF2上连接了一种能够识别在多种癌症类型中高度表达的整合素受体（αVβ3）的化合物，从而让它能够有特异性地靶向肿瘤中编码HIF2α蛋白的mRNA，将脱靶效应最小化。

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> LDL R蛋白与APOE蛋白的结和活性经BLI验证

Human LDL R, Fc Tag （Cat. No. LDR-H5254）可结合·Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，亲和常数为 51.2 nM

Loaded Human LDL R, Fc Tag （Cat. No. LDR-H5254）可结合Human Apolipoprotein E, His Tag （Cat. No. APE-H5256），亲和常数为36.8 nM