2021年7月28日，耶鲁大学医学院陈列平教授、科罗拉多大学安舒茨医学分校 Zhu Yuwen 教授等在 Science Translational Medicine期刊上发表的最新研究表明：阻断CD93能够促使肿瘤血管系统正常化，促进药物递送、提高免疫治疗效果。
CD93的结构 (Structure prediction last updated on 1 July 2021 with AlphaFold v2.0)
CD93 （C1q R1、C1q R、C1q RP、MXRA4、 ECSM3）是一种跨膜糖蛋白，由C型凝集素结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、高度糖基化的粘蛋白样结构域组成的胞外区结构域（24-580位氨基酸序列），跨膜结构域（581-601位氨基酸序列）和短细胞质结构域（601-652位氨基酸序列）组成，主要表达于内皮细胞、血小板、干细胞和骨髓细胞（粒细胞和单核细胞）。
早期的研究认为CD93是免疫分子，参与免疫细胞的黏附和穿越，与各种炎症和免疫相关疾病(包括哮喘)有关。2020年，已一篇发表在Scientific reports期刊的研究发现在体外和体内模型中，过敏性哮喘与CD93表达和血清水平的显著变化相关，研究团队对CD93相关气道炎症的级联反应机理进行了假设和部分证实：过敏原HDM（屋尘螨）刺激诱导细胞因子尤其IL-6和TSLP在mRNA和蛋白水平的产生，导致支气管上皮细胞中表达的CD93以可溶性形式脱落到血清中。因此，在过敏刺激下的血清中可以检测到CD93，揭示了CD93在预测人类哮喘方面有潜在作用。
CD93相关气道炎症的级联反应机理
血管生成是恶性肿瘤发生发展的关键步骤，科学界已有共识。肿瘤血管是实体肿瘤细胞的营养通道和转移途径，当肿瘤体积大于2mm时，开始分泌VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor, 血管内皮细胞生长因子），使其迅速生长并提供转移途径。通过阻断肿瘤血管的生长，是抑制肿瘤生长、阻止转移最有效的方法。目前，针对VEGF的抗肿瘤治疗已经为实体瘤患者带来临床获益。
VEGF在血管生成不同阶段的持续表达
CD93是在血管内皮中优先表达的高度糖基化跨膜蛋白，参与内皮细胞的增殖、迁移和新生血管生成，因在肿瘤血管的内皮细胞高表达而在非增殖的内皮细胞低表达，被鉴定为人类原发性肿瘤血管生成的前20个核心基因之一。
2021年7月28日，耶鲁大学医学院陈列平教授、科罗拉多大学安舒茨医学分校 Zhu Yuwen 教授等在 Science Translational Medicine期刊上发表的最新研究，通过比较体内VEGF抑制剂治疗下肿瘤的基因表达谱分析，发现CD93是VEGF抑制中下调的候选受体，也是介导血管正常化的潜在靶点，同样证实了CD93在内皮细胞中的促血管生成作用。
CD93是受VEGF信号调控的肿瘤血管受体蛋白
CD93最初被认定是补体因子C1q的受体，然而，已有研究指出CD93并不与C1q受体结合。为了确定CD93的上游机制，研究团队利用GSRA技术（一种高通量基因表达系统，能够显示数千种跨膜和分泌蛋白，以研究蛋白质-蛋白质相互作用）和一系列受体-配体实验，确定了CD93的唯一阳性配体——IGFBP7（胰岛素样生长因子结合蛋白7）。缺氧和VEGF可诱导肿瘤血管中IGFBP7的表达，IGF1R是IGFBP7的受体，IGFBP7与CD93的结合破坏了IGF1和IGF1R之间的相互作用，也抑制了癌干细胞样细胞的扩张和侵袭。阻断IGFBP7/CD93的相互作用可促进血管成熟并抑制肿瘤生长。
CD93和IGFBP7特异性结合
CD93调节LSCs自我更新的信号通路
白血病干细胞(Leukemia stem cells, LSCs)是急性髓系白血病(acute myeloid Leukemia, AML)、慢性髓系白血病(chronic myeloid Leukemia, CML)和其他血液学肿瘤中的白血病起始细胞。 LSCs的自我更新是白血病的发展和维持的一个关键特征。2021年1月份的研究发现，CD93是小鼠和人类LSCs自我更新和增殖的重要调节因子，而非造血干细胞。CD93的胞内结构域不依赖于胞外结构域的连接，通过转录调节因子SCY1-样伪激酶1促进基因转录，可作为CML LSCs重要调节因子和潜在的治疗靶点。此前，CD93已被证实为TKI治疗后持续存在的CML LSCs的标记物信号，可诱导携带混合系白血病（mixed lineage leukemia, MLL）基因重排的AML LSCs的增殖和疾病进展。可见，CD93在血液瘤中的潜力也不容小觑。
CD93参与了许多生物过程，如介导炎症反应、促进血管生成、调控LSCs自我更新等疾病进展信号。陈列平研究团队针对CD93在实体瘤研究领域的突破，预示着CD93作为肿瘤新生血管发生发展过程中的关键分子,有望用于CD93阳性肿瘤的早期诊断和免疫治疗。
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经SDS-PAGE及MALS验证，Human CD93蛋白, His Tag(C11-H5228)，纯度高于90%，分子量为75-85 kDa。
经SDS-PAGE验证，Human IGFBP7蛋白, His Tag(IG7-H5240)，纯度高于95%。
经SPR验证，Human CD93蛋白, His Tag(C11-H5228)可与配体Human IGFBP7蛋白, His Tag(IG7-H5240)特异性结合，亲和力常数为0.223 μM。
参考文献
1. Sun Y, Chen W, Torphy R J, et al. Blockade of the CD93 pathway normalizes tumor vasculature to facilitate drug delivery and immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(604).2. Park H J, Oh E Y, Han H J, et al. Soluble CD93 in allergic asthma[J]. Scientific reports, 2020, 10(1): 1-8.3. Riether C, Radpour R, Kallen N M, et al. Metoclopramide treatment blocks CD93-signaling-mediated self-renewal of chronic myeloid leukemia stem cells[J]. Cell reports, 2021, 34(4): 108663.4. Iwasaki M, Liedtke M, Gentles A J, et al. CD93 marks a non-quiescent human leukemia stem cell population and is required for development of MLL-rearranged acute myeloid leukemia[J]. Cell stem cell, 2015, 17(4): 412-421.
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