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双抗技术平台看过来:IgG样双抗技术平台一览

2021-08-27 09:42    浏览量:115

癌症是全球范围内仅次于心血管疾病的第二大常见死亡原因,严重威胁人类健康。肿瘤特异性单克隆抗体已经彻底改变了癌症的治疗,与传统化疗相结合,极大地延长了患者的生存时间和5年生存率。然而,肿瘤的复杂性和异质性限制了肿瘤特异性单克隆抗体的进一步应用。大多数接受肿瘤特异性靶向治疗的患者再治疗后将不再受益,而获得性耐药性是成功治疗癌症的主要障碍之一。双特异性抗体可以同时靶向重要信号通路的两个不同配体或受体,进一步提高抗体的选择性和功能,从而提高其安全性和抗肿瘤疗效。

临床研究中双抗靶点布局示意图


从靶点布局方面看,当前双抗开发中选择最多的靶点是CD3,通过构建T细胞桥接型双抗,可同时靶向T细胞相关抗原CD3与肿瘤相关抗原,一条抗原结合臂与CD3结合,另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原(如HER2CD19EpCAM等)结合,其中与CD3的结合可以激活效应T细胞,使其靶向杀伤肿瘤细胞。此外,近年来随着肿瘤免疫疗法的兴起,以PD-1PD-L1CD47等免疫靶标为主的双抗数量也居于前列。

双抗从单抗结构开始


从结构上看,天然免疫球蛋白G(IgG)抗体由包含4个结构域 (CH3,CH2,CH1和VH)的两条重链和包含2个结构域(CL和VL)的两条轻链组成。这种经典的IgG体系结构在进化过程中被选择,在治疗应用中具有许多优点。在自然条件下,IgG结构的抗体具有特异性识别一个靶标结合位点的能力。

双抗在自然界中并不存在,需要通过技术手段构建。早在20世纪90年代,第一个用于治疗卵巢肿瘤的双抗就被开发出来,但由于III期临床试验的失败和生产技术的限制,双抗的发展长期受到限制。以基因工程为代表的抗体工程的新进展,重新引发了双抗研究热潮。

根据双抗的结构,可大致分为两类:无Fc片段的非IgG样双抗和具有Fc片段的IgG样双抗。具有IgG样结构的双抗因Fc部分与传统IgG抗体相同,具有类似IgG的药代动力学性质:一般分子量相对较大,Fc部分有助于抗体后期的纯化,可提高其溶解性、稳定性;此外其还具备Fc介导的效应功能,如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP);Fc部分还可与受体FcRn结合,增加抗体半衰期。

为解决构建IgG样双抗过程中轻重链错配的关键问题,全球已纷纷设计出多种技术平台,包括knobs-into-holes (KiH), CrossMAb, Triomab quadroma, FcΔAdp, ART-Ig, BiMAb, Biclonics, BEAT, DuoBody, Azymetric, XmAb, 2:1 TCB和1Fab-IgG TDB等非对称型IgG样双抗技术平台以及DVD-Ig (dual variable domain-Ig), Fynomers和Two-in-One/Dual Action Fab (DAF) 等对称型IgG样双抗技术平台。下表对各技术平台进行了简单梳理。


IgG样双抗技术平台



双抗基于在肿瘤治疗中通过激活免疫系统的理念,工程化构建平台的进展标志着抗体的新时代。体外组装和共表达技术是近年来新兴的技术,其过程简化、可控性高,更容易实现不同种抗体的精确组装。虽然双抗的广泛应用仍有很长的过程,但越来越多的证据表明,双抗将是极具前景的下一代抗体,可治疗多种疾病。


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参考文献

Shixue Chen, etc.ImmunoglobulinGamma-Like Therapeutic Bispecific Antibody Formats for Tumor Therapy. Journalof Immunology Research(2019)

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