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从药物制剂到基因治疗,PH20存在感为何这么强?

2021-08-27 13:38    浏览量:139

透明质酸酶(Hyaluronidase, HAase)是催化降解透明质酸(hyaluronic acid,HA)的酶的统称,通过作用于HA糖链中的β-1,4糖苷键或β-1,3糖苷键,将其降解成低相对分子质量的HA或寡糖。透明质酸-透明质酸酶-透明质酸合成酶这一系统在维持细胞外基质的完整和细胞外基质与细胞表面的相互作用等许多生物学过程中起重要作用例如细胞分裂、细胞间的连接、生殖细胞的活动、DNA的转染、胚胎发育、受伤组织的修复,及正常细胞和肿瘤细胞增生等。

人源性HAase主要有三种:HAase 1、HAase 2和PH20,其中PH20是降解人体内HA的主要酶类。PH20因在哺乳类精子头部后区(posterior head,PH)表面发现而得名,同时还是透明质酸诱导信号转导的受体和识别透明带的受体,参与介导精子-卵子结合,因此又称精子黏附分子(SPAM1)。

PH20是糖基磷酯酰肌醇(GPI)锚定的单链膜糖蛋白,除信号肽外,结构具有典型GPI附着的标志性特征。不同位置的PH20在糖基化水平和蛋白内水解形式上都会有微小的差别,但其透明质酸酶活性均依赖于其二硫键和糖基化所维持的二、三级结构。其含有6个功能性N-连接糖基化位点(82,166,235,254,368,393),它们都和寡聚糖相连,聚糖末端主要的糖类是甘露糖并且有五组半胱氨酸形成的链内二硫键,36-464aa是能够保留最低活性的结构域;36-482aa能够基本维持原有的透明质酸酶活性,错定位点490aa不是活性必需的。

图1 PH20的空间结构如图(数据来自AlphaFold)



渐入佳境

PH20在各领域应用广泛

PH20存在于睾丸、附睾、雌性生殖道、胸、肠及恶性肿瘤中。PH20是唯一在中性条件下具有活性的透明质酸酶,最适宜于体内的生理环境,因此在医药领域应用非常广泛,一方面促进药物突破胞外基质的物理屏障实现皮下给药的作用;另一方面可用于靶向肿瘤微环境的治疗;此外对基因治疗也有一定的作用。


1透明质酸酶在药物制剂中的应用

早在1948年,美国FDA已批准透明质酸酶制剂上市。2005年,Halozyme Therapeutics公司基于重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)开发的Enhanze药物递送技术在美国迅速推广,再此之前透明质酸酶制剂多从动物(牛、羊)睾丸组织提取,制备的HA往往具有纯度低、杂蛋白含量过髙,活性低和免疫原性较强等缺点,副作用包括过敏反应,注射前需做皮肤过敏实验,限制了促进营养因子和药物的吸收的应用。而Halozyme Therapeutics开发的重组人透明质酸酶不含动物源成分、纯度高,活性高,无免疫原性,副作用少。因此多种采用Enhanz®技术的药物经FDA获批,获批较早的药物制剂有Herceptin® SC, RITUXAN ®SC, HyQvia。



图2 采用ENHANZE®技术药物的获批时间 (1)

近两年美国FDA批准Darzalex Faspro的皮下注射制剂,用于患有新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤的成年患者;罗氏获批的抗体鸡尾酒疗法Phesgo上市,同样采用皮下注射的给药方式,用于治疗成人HER2+转移性乳腺癌以及早期HER2+乳腺癌。多家药企均在制剂上寻找更大的竞争力,以满足医护工作与病患的需求。透明质酸酶多年来还在在临床上被用作药物渗透剂,促进药物吸收。

2透明质酸酶在肿瘤微环境中的应用

胞外基质(ECM)沉积増加是很多实体瘤的典型特质。胞外基质成分中透明质酸水平的增加,导致肿瘤组织弹性降低、以及及间隙液流压力(IFP)増大。重组人透明质酸酶被引入到靶向肿瘤微环境中HA来治疗肿瘤。

3透明质酸酶在基因治疗中的应用

重组人透明质酸酶在因治疗中也有一定应用,大部分基因传递的运载体在体内的功效与体外所观察的效用不相符合。糖胺聚糖可阻碍DNA和病毒载体向许多细胞类型内的转移和散播,胞外基质材料的水平在相当程度上会阻碍该过程。透明质酸酶的使用可在胞外基质中打开通道,从而增强基因治疗的传递。





ACROBiosystems为您提供的重组透明质酸酶(PH0-H5225),可应用于科研及抗体药前期研发阶段。产品特征如下:

  • 开发区间为36-482aa,能够维持原有的透明质酸酶活性;

  • 采用HEK 293表达系统,最接近人源;目前市场上主要采用CHO表达系统,为重组透明质酸酶的开发提供新思路。

  • 高酶活经浊度测定(比活>60,000 U/mg),使所开发的药物更具竞争力。

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参考文献:
[1] Locke K W ,  Maneval D C ,  Labarre M J . ENHANZE drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20[J]. Drug Delivery, 2019, 26(1):98-106.

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