【靶点聚焦】靶向Claudin18.2势不可挡， 单抗、双抗、ADC、CAR-T、创新领域全面布局

Claudin是一类整合素膜蛋白，其主要表达于上皮及内皮紧密连接处，参与维持细胞间的紧密连接。Claudin18作为Claudin家族的一员，具有两个异构体（Claudin18.1和Claudin18.2）。正常情况下，Claudin18.1和Claudin18.2分别特异地在肺及胃部表达，如下图所示。

图1. Claudin18不同亚型的组织表达特异性

在胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中，Claudin18.2呈现出高表达的特性。以胃癌为例，Her2在胃癌患者中的阳性率不到20%，而Claudin18.2在相关癌症中的阳性率超过50%。因此，靶向Claudin18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段，这也使得Claudin18.2在针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中在单抗、双抗、ADC、CAR-T、创新疗法等众多领域展现出更大的开发潜力。

安斯泰来的Zolbetuximab（IMAB362）是第一个针对于Claudin18.2靶点的单抗药物，在2016年ASCO年会上由Ganymed公司第一次公布了IMAB362的临床数据：采用IMAB362治疗局部晚期或转移性胃癌患者的无进展生存期和总生存期延长近一半。随即，Claudin18.2作为新兴靶点引起了业界的关注，安斯泰来以14亿美元的价格收购了Ganymed公司，并获得了Zolbetuximab的开发权力。

2019年，Zolbetuximab的临床II期数据显示，在晚期胃癌及胃食管交界处癌的治疗中，接受其在与EOX(卡培他滨)联合用药的患者展现出了更长的无进展生存期(PFS，Progress Free Survival)和总生存期(OS，Overall Survival)，且对于Claudin18.2阳性细胞占比高于70%的患者治疗效果更佳：Zolbetuximab联合EOX组的中位PFS为7.5个月（n=77），而单独EOX组为5.3个月（n=84）。然而，在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者中，两种治疗方案的中位PFS分别为9.0个月（n=57）和5.7个月（n=59）。而在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者的治疗中，Zolbetuximab联合EOX组的中位OS（16.5个月）比单独EOX组（8.9个月）延长近一倍。

作为Claudin18.2领域的领头羊，Zolbetuximab已在全球多中心开展Ⅲ期临床试验，适应症为Claudin18.2阳性，Her2阴性的局部晚期，不能切除或转移的胃或胃食管交界处腺癌。

针对Claudin18.2的单抗领域研发，除安斯泰来的IMAB362外，科济药业的AB011，礼新医药的LM-102，迈博斯生物的TST001，天广实的MIL93等多个单抗药物正在开展临床Ⅰ/Ⅱ期研究。

表1. 靶向Claudin18.2单抗领域临床研究

数据来源：clinicaltrials.gov

由于Claudin18.2在多种实体瘤上展现出了极佳的靶点特性，使得其成为了双特异性抗体及抗体偶联药物的开发热点。在双特异性抗体赛道，安进和百济神州联合开发的靶向Claudin18.2/CD3双抗AMG910于2020年7月提交的临床试验申请获得CDE受理。另外，启愈生物开发的靶向Claudin18.2/PD-L1双抗Q-1802也在中美获批临床试验。

表2. 靶向Claudin18.2双抗领域临床研究

参考文献