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靶向Claudin18.2势不可挡, 单抗、双抗、ADC、CAR-T、创新领域全面布局

2021-09-03 09:43    浏览量:263

Claudin是一类整合素膜蛋白,其主要表达于上皮及内皮紧密连接处,参与维持细胞间的紧密连接。Claudin18作为Claudin家族的一员,具有两个异构体(Claudin18.1和Claudin18.2)。正常情况下,Claudin18.1和Claudin18.2分别特异地在肺及胃部表达,如下图所示。



图1. Claudin18不同亚型的组织表达特异性


在胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中,Claudin18.2呈现出高表达的特性。以胃癌为例,Her2在胃癌患者中的阳性率不到20%,而Claudin18.2在相关癌症中的阳性率超过50%。因此,靶向Claudin18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段,这也使得Claudin18.2在针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中在单抗、双抗、ADC、CAR-T、创新疗法等众多领域展现出更大的开发潜力。


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单抗
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Claudin18.2潜力初现

图2. 四次跨膜蛋白Claudin18.2与抗体结合模型

安斯泰来的Zolbetuximab(IMAB362)是第一个针对于Claudin18.2靶点的单抗药物,在2016年ASCO年会上由Ganymed公司第一次公布了IMAB362的临床数据:采用IMAB362治疗局部晚期或转移性胃癌患者的无进展生存期和总生存期延长近一半。随即,Claudin18.2作为新兴靶点引起了业界的关注,安斯泰来以14亿美元的价格收购了Ganymed公司,并获得了Zolbetuximab的开发权力。

2019年,Zolbetuximab的临床II期数据显示,在晚期胃癌及胃食管交界处癌的治疗中,接受其在与EOX(卡培他滨)联合用药的患者展现出了更长的无进展生存期(PFS,Progress Free Survival)和总生存期(OS,Overall Survival),且对于Claudin18.2阳性细胞占比高于70%的患者治疗效果更佳:Zolbetuximab联合EOX组的中位PFS为7.5个月(n=77),而单独EOX组为5.3个月(n=84)。然而,在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者中,两种治疗方案的中位PFS分别为9.0个月(n=57)和5.7个月(n=59)。而在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者的治疗中,Zolbetuximab联合EOX组的中位OS(16.5个月)比单独EOX组(8.9个月)延长近一倍。

作为Claudin18.2领域的领头羊,Zolbetuximab已在全球多中心开展Ⅲ期临床试验,适应症为Claudin18.2阳性,Her2阴性的局部晚期,不能切除或转移的胃或胃食管交界处腺癌。

针对Claudin18.2的单抗领域研发,除安斯泰来的IMAB362外,科济药业的AB011,礼新医药的LM-102,迈博斯生物的TST001,天广实的MIL93等多个单抗药物正在开展临床Ⅰ/Ⅱ期研究。


表1. 靶向Claudin18.2单抗领域临床研究



数据来源:clinicaltrials.gov


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双抗
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Claudin18.2强强联合

由于Claudin18.2在多种实体瘤上展现出了极佳的靶点特性,使得其成为了双特异性抗体及抗体偶联药物的开发热点。在双特异性抗体赛道,安进和百济神州联合开发的靶向Claudin18.2/CD3双抗AMG910于2020年7月提交的临床试验申请获得CDE受理。另外,启愈生物开发的靶向Claudin18.2/PD-L1双抗Q-1802也在中美获批临床试验


表2. 靶向Claudin18.2双抗领域临床研究


数据来源:clinicaltrials.gov


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ADC
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Claudin18.2渐入佳境

在ADC赛道,康诺亚生物的CMG901成为首个中美临床获批的靶向Claudin18.2的抗体偶联药物。在此之后,石药集团开发的SYSA1801于2021年6月在中国获批开展临床试验。荣昌生物的RC118也于2021年7月在澳洲获得临床试验许可。

表3. 靶向Claudin18.2ADC领域临床研究

数据来源:clinicaltrials.gov


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CAR-T
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Claudin18.2实力突破

在CAR-T细胞治疗领域的研究中,实体瘤相关的治疗方法开发一直亟待突破。因此,Claudin18.2在实体瘤治疗中突出的靶点优势使得研究人员在CAR-T细胞免疫治疗研究领域对其进行了广泛的布局。例如,科济药业开发的CT041在中国获批针对胃癌等适应症开展临床试验,并获得FDA授予的用于治疗胃癌及胃食管结合部癌的孤儿药认定。据悉,科济药业将于2021年9月的ESMO会议上对CT041的临床进展进行报告。


表4. 靶向Claudin18.2CAR-T领域临床研究


数据来源:clinicaltrials.gov


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创新疗法
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Claudin18.2潜力无穷

此外,靶向Claudin18.2的创新疗法也获得了突破,例如BioNtech针对Claudin18.2阳性的实体瘤开发了编码Claudin18.2抗体的mRNA疗法BNT141,该项目目前处于临床I/II期。


表5. 靶向Claudin18.2创新疗法临床研究


数据来源:clinicaltrials.gov


综上,全球范围内靶向Claudin18.2的临床研究,涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T、mRNA疗法及诊断等领域,Claudin18.2作为肿瘤治疗下一代的“明星”靶点实力日均凸显,期待靶向Claudin 18.2的研究获得越来越多令人振奋的结果,使更多患者获益,如同Claudin 18.2在胃癌领域的显著疗效给医药界带来的惊喜一样。

ACROBiosystems充分把握四次跨膜蛋白Claudin18.2的天然构象对靶向Claudin18.2药物开发及疗法研究的重要性,开发了系列Claudin18.2重组蛋白、稳定细胞株及一体化分子互作服务。

1、重组蛋白

ACRO依托VLP和膜蛋白-去垢剂技术平台,提供全长Claudin18.2-VLP和行业鲜有的完整表位Claudin18.2-DDM/CHS产品,经ELISA/BLI/SPR验证显示高生物活性,满足研发要求。

2、稳定细胞株

高活性Claudin18.2稳定细胞株,适用于基于细胞水平的药物开发及研究

3、分子互作服务

针对Claudin18.2的高质量一体化SPR&BLI分子互作服务,可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。


Claudin18.2系列产品及服务

 


验证数据

>>>>经ELISA验证,全长Claudin18.2-VLP(CL2-H5547)可与抗Claudin18.2抗体特异性结合,线性区间为0.8-3 ng/mL

点击申请protocol


>>>>经SPR验证,全长Claudin18.2-VLP(CL2-H5547)可与抗Claudin18.2抗体特异性结合,响应信号高,亲和力常数为1.24 nM

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>>>>经ELISA验证,Claudin18.2-DDM/CHS(CL2-H5546)可与抗Claudin18.2抗体特异性结合,线性区间为0.4-2 ng/mL


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>>>>经BLI验证, Claudin18.2--DDM/CHS(CL2-H5546)可与抗Claudin18.2抗体特异性结合,亲和力常数为1.55nM



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>>>>经FACS验证,HEK293/Claudin18.2稳定细胞株(CHEK-ATP033)可与抗Claudin18.2抗体特异性结合。



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参考文献

Özlem Türeci, etc. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals[J]. 2011, 481(1): 83–92.


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