【靶点聚焦】除了与半衰期有关，FcRn作为药物靶点的潜力你了解吗？

长期以来，IgG一直被认为是唯一一类从母体主动转移到后代，从而产生短期被动免疫的抗体，而这种特殊的IgG运输正是由FcRn完成。1972年，Jones等首次在新生大鼠肠道发现通过转运母体IgG给新生儿的受体，新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）由此命名而来。FcRn在妊娠期和哺乳期表达起到跨越胎盘屏障和肠道运输IgG的作用，在整个生命周期的多种组织细胞都能够被检测到，主要功能是维持着血清中IgG和血清白蛋白的水平、调节IgG在组织中的分布。

IgG在人体内半衰期长达2～4周，影响半衰期主要归因于FcRn介导的再循环机制，而这种机制是通过IgG的Fc片段和血清白蛋白与FcRn的pH依赖性结合而实现。

FcRn介导的IgG和血清蛋白再循环示意图

在酸性条件下(pH6.0-6.5)，FcRn结合IgG，在中性及弱碱性条件下(pH7.0-7.5)发生解离。具体来看，内皮细胞通过形成内吞小泡，将IgG摄取后形成酸化内体，IgG与FcRn结合形成IgG-FcRn复合物。IgG-FcRn复合物通过再循环内体转运到细胞表面，生理条件如pH7.4下，IgG-FcRn复合物发生解离，IgG重新释放至血液循环中。通过这种受体介导的再循环机制，FcRn有效保护IgG避免在溶酶体中降解，从而延长IgG的半衰期。而酸化内体内未与FcRn结合形成IgG-FcRn复合物的IgG，则在溶酶体内发生降解。研究表明，FcRn介导的IgG回收率比IgG产生率高出42%，这表明相比于产生IgG, IgG的回收是维持着人体IgG浓度的主要过程。

FcRn是由FCGRT和B2M两个亚基组成的异源二聚体。FCGRT具有α1、α2和α3三个胞外功能区，1个跨膜区和1个胞浆尾区(有研究推测由44个氨基酸残基组成的胞浆尾区，可能含有介导胞内途径的信号），分子量为40～50 kDa，称为α链；B2M分子量为14kDa，称为β链，两条链以非共价键的形式结合在一起；FCGRT必须和B2M装配后才能发挥转运作用。有研究表明，FcRn与IgG和血清白蛋白的结合位点并不相同，因此FcRn与IgG结合不会受到白蛋白的干扰。

FcRn与配体IgG和白蛋白的作用位点不同

FcRn的高亲和力尤其对IgG介导的如重症肌无力、类风湿性关节炎或寻常天疱疮等自身免疫性疾病造成有害影响。靶向FcRn，抑制FcRn循环可使IgG分解代谢增强，导致整体IgG和致病自身抗体水平降低，有望降低所有IgG引起的自身免疫异常。有研究证实，与重症肌无力的治疗性血浆置换疗法相比，以FcRn靶点的治疗方法可以提供更快速和更具选择性的IgG降低效果。另外，与临床使用的许多常规疗法相比，这种治疗方法优势突出也体现在IgA、IgD、IgE和IgM不依赖于FcRn介导的循环，因此它不会导致广泛的免疫抑制，为FcRn靶向的安全性和精准特异性提供了基础。

目前在临床试验中评估的靶向FcRn抗体药物包括Orilanolimab(SYNT001)、Efgartigimo和Nipocalimab(M281)等。Nipocalimab(M281)是Momenta公司开发的一款潜在“best-in-class”抗FcRn抗体，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力，由强生引进。和铂医药2018年从HanAll Biopharma引进的Batoclimab，也是一款靶向新生儿Fc受体(FcRn)的全人源抗体，获得在大中华区进行开发、生产和商业化的权利。

全球靶向FcRn治疗自身免疫性疾病的临床试验

数据来源于药渡

靶向FcRn的药物，并非像常规靶点一样将FcRn作为治疗干预的直接靶点，而是利用其细胞药物传递的优势，被称为可一网打尽所有自身免疫性疾病的“革命性疗法”，具备极高的潜力。看准靶向FcRn在自身免疫性疾病中的潜力，各大药企陆续涌入FcRn赛道，有望治疗所有自身抗原导致的自身免疫性疾病。