【靶点聚焦】【靶点新势力】TREM2在AD、肥胖症、癌症治疗潜力不容小觑

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体，通过与配体DAP12结合从而传递细胞内信号。DAP12也被称为TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP），是参与先天免疫应答的细胞中表达的信号传导衔接蛋白，介导脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2还可以结合DAP10，而DAP10通过招募磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)促进信号传导。有研究表明，可能形成TREM2-DAP12/DAP10异源二聚体，下游信号的传递非常依赖于这样的组合。TREM2 可以被解离素和金属蛋白酶结构域蛋白 10(ADAM10)和 γ-分泌酶从细胞表面切割,从而释放可溶性TREM2 (sTREM2)。

TREM2蛋白结构及信号通路

AD是发生于老年和老年前期的神经退行性疾病，是老年最常见的痴呆类型，约占全部痴呆患者的60％～80％。随着人类社会老龄化的发展，有关研究预测未来我国AD人数将持续增加，到2050年将超过3000万人。

研究表明，TREM2在AD病理进程中起保护性作用，TREM2通过促进组织碎片清除和潜在炎症反应的消退而在维持大脑中的免疫稳态中发挥重要作用。在AD小鼠模型的小胶质细胞中过表达人TREM2可以改善病理表型，包括斑块负荷和认知障碍。最普遍的与AD相关的TREM2变体是R47H，这种突变导致配体结合能力的丧失，进而影响TREM2与DAP12的信号传导从而降低TREM2活性，导致与TREM2相互作用的包括Aβ (病理性β-淀粉样蛋白)、APOE (载脂蛋白E) 和斑块相关脂质等配体的吞噬。

此外，在人类神经退行性变的各种情况下观察到的sTREM2水平的变化进一步强调了TREM2在人类神经系统疾病中的重要性，以及以TREM2为治疗靶点的令人兴奋的可能性。sTREM2在人脑脊液(CSF)中被检测到，且在各种神经疾病患者的脑脊液中升高，如MS、AD、帕金森病(PD)、前原蛋白(GRN)突变相关的额颞叶痴呆(FTD)、唐氏综合症患者以及认知功能未受损个体的自然衰老。

将脑脊液中sTREM2浓度与人类大脑功能的其他指标进行匹配，发现sTREM2与遗传性AD风险状态相对应, 并与疾病特征相关。sTREM2水平随衰老和AD进展而变化的观察进一步证实sTREM2可用来当作AD检测的标志物。定向将sTREM2或过表达sTREM2腺病毒注射到5xFAD小鼠的大脑中，结果发现以小胶质细胞依赖的方式导致Aβ斑块负荷的减少和学习、记忆能力的恢复。这组结果表明，sTREM2具有治疗潜力，当然需注意大脑中的促炎激活可能导致的负面结果。

巨噬细胞中的TREM2信号被认为与代谢性疾病有关, TREM2驱动参与吞噬作用、脂质分解代谢和能量代谢的基因表达程序，TREM2的缺失阻止了LAM (脂质相关巨噬细胞) 下游途径。研究发现，在肥胖人类的内脏脂肪组织 (VAT) 中，以及由高脂肪饮食或基因操作诱导肥胖的小鼠中，存在TREM2+ LAMs (脂质相关巨噬细胞)，但在喂养正常饲料的瘦野生型小鼠中不存在。TREM2缺陷型肥胖小鼠VAT巨噬细胞的分析揭示了其信号通路是建立LAM表型的关键，LAMs对肥胖中VAT组织重塑 (特别是建立冠状结构和抑制脂肪细胞生长) 的局部和系统限制肥胖相关代谢脱轨至关重要，在动脉粥样硬化的主动脉巨噬细胞中也发现了类似的转录信号。在肝脏损伤中，TREM2信号抑制炎症反应并促进组织重塑。针对代谢性疾病，靶向TREM2免疫疗法的开发具有重要意义。

越来越多的证据表明，TREM2在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)中发挥作用。一项研究发现，与健康对照组相比，肺癌患者和移植有肿瘤的小鼠外周血单核细胞和TAM上的TREM2显著上调。肿瘤细胞周围巨噬细胞的TREM2水平与肿瘤进展呈正相关。此外，TREM2+髓系细胞在体外对T细胞增殖有较强的抑制作用。

另一项研究表明，与正常胃组织相比，胃癌样本中TREM2 mRNA和蛋白表达水平显著升高，但不认为TREM2表达与任何特定的细胞类型有关。在这项研究中，作者也证明了317例胃癌患者中TREM2水平与预后的显著的负相关关系。

TREM2也被认为是胶质瘤和肝细胞癌的靶点，在这些肿瘤中，它的上调与肿瘤进展有关。这些研究基于大量RNA-seq和/或大量qPCR，因此不能确定TREM2表达的来源细胞类型。有研究表明，在某些肿瘤中，TREM2在癌细胞中表达，可以直接促进癌细胞的生存，如食管癌。综上所述，越来越多的证据表明，TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中发挥重要作用。

TREM2介导的肿瘤微环境模型

针对TREM2的癌症治疗方法是阻断肿瘤微环境中TREM2信号通路或消耗TREM2+髓系细胞，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。有研究表明，TREM2缺乏和抗TREM2单抗治疗均可抑制小鼠肿瘤生长，当TREM2不存在或被单抗激活时，抗PD-1治疗更有效。抗TREM2抗体依赖的细胞毒性(ADCC)或TREM2拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境的两种主要策略，并逐渐成为癌症免疫治疗的一个有前景的方向。

TREM2作为治疗靶点的作用机制，最突出的一种方法是用特异性单克隆抗体或小分子直接靶向受体的活性区域，阻断或激活下游信号。针对TREM2治疗AD是目前最先进的TREM2治疗成果。如下表所示，当前，靶向TREM2的研究集中于AD等神经性退变领域中的应用。而TREM2在代谢综合征相关的肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化以及肿瘤免疫治疗领域的前景不容小觑。对信号通路、下游效应基因和TREM2表达调控因子的进一步了解，有望为调控TREM2活性提供新的策略。

靶向TREM2的药物研究进展

数据来源于药渡