【靶点聚焦】【靶点新势力】VEGF：抗肿瘤治疗历久弥新的靶点

近日，北京市医疗保障局，调整规范了医疗服务相关项目，血管内皮生长因子（VEGF）检测项目被纳入甲类医保服务项目，说明了VEGF在诊断方面的重要性。与此同时，VEGF在药物研发方向也是重要的靶点。根据PharmaProjects数据库显示，2021年全球创新蛋白靶点的前15名，VEGF位居前五，更说明了其价值，前四位分别是Her-2、EGFR、CD3E和CD19。

全球创新蛋白靶点前15名

来源自PharmaProjects, 《Pharma R&D Annual Review 2021》

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），是胚胎发育、骨骼生长和生殖功能中血管生成的重要调节因子，与肿瘤、眼内新生血管疾病和其他疾病相关的病理性血管生成有关。

一个多世纪以前就有肿瘤生长伴血管增多的报道。1939年，Ide等假设肿瘤来源的血管生长刺激因子的存在，可能为生长中的肿瘤提供新的血管供应。1968年的实验表明肿瘤血管生成是由肿瘤细胞产生的扩散因子介导的。
1971年，Folkman提出抗血管生成可能是治疗癌症的一种有效的治疗策略。在过去的二十年中，血管内皮生长因子(VEGF)在生理和病理血管生成的调节中的关键作用已经确立。

通常我们说的VEGF是指VEGF-A，是VEGF血小板衍生生长因子(PDGF)家族中的一员，属于结构相关的有丝分裂原。其他家族成员包括胎盘生长因子(PlGF)、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，与VEGF有不同程度的同源性。

天然VEGF是一种45 kDa的肝素结合同源二聚体糖蛋白。人类VEGF-A基因由7个内含子分隔开的8个外显子组成。外显子经信号序列切割后，会产生不同的亚型(如VEGF-121，VEGF-165，VEGF-189，VEGF-206，分别含有121,165,189和206个氨基酸)。VEGF-121是一种不结合肝素的酸性多肽，是一种自由扩散蛋白。VEGF-189和VEGF-206是高度碱性的，几乎完全隔离在细胞外基质(ECM)中，与肝素结合亲和力高。天然VEGF的特性与VEGF-165密切对应，具有中间属性，经分泌产生但有相当一部分仍然与细胞表面和ECM结合，与ECM结合的异构体可通过C端纤溶酶裂解以扩散形式释放，产生生物活性片段。肝素结合域的丧失导致VEGF有丝分裂活性的显著丧失。研究表明VEGF-165具有最佳的生物利用度和生物效价特性。

VEGF与受体的相互作用

最初，在体外和体内的血管内皮细胞表面鉴定了VEGF的结合位点。随后发现，VEGF受体也出现在骨髓来源的细胞上。VEGF结合两种相关受体酪氨酸激酶(RTKs)，VEGFR-1和VEGFR-2，在大多数血液内皮细胞(ECs)表面表达，VEGF-A可与之结合。VEGFR-3是RTKs家族成员，但不是受体，主要局限于淋巴管内皮细胞，与VEGF-C和VEGF-D结合。除了这些RTKs，VEGF与一组共受体，神经磷脂(NRP1和NRP2)相互作用。PLGF和VEGF-B只与VEGFR-1相互作用。VEGF-E是一种选择性VEGFR-2激动剂。VEGF-C和VEGF-D结合VEGFR-2和VEGFR-3。有很多证据表明，VEGFR-2是内皮细胞有丝分裂和存活的主要中介，以及血管生成和微血管通透性。相比之下，VEGFR-1在内皮中并不介导有效的有丝分裂信号，特别是在胚胎早期发育过程中，它可能通过隔离VEGF并阻止其与VEGFR-2的相互作用而发挥抑制作用。这种“诱饵”作用也可以通过选择性剪接可溶性VEGFR-1来实现。

在健康人群中，VEGF促进胚胎发育中的血管生成，在成人伤口愈合中也很重要。VEGF是肿瘤中血管生成的关键介质，在癌基因表达、多种生长因子和缺氧条件下均可上调VEGF的表达。血管生成对癌症的发展和生长至关重要：在肿瘤生长超过1-2mm之前，需要血管提供营养和氧气。肿瘤导致的VEGF和其他生长因子异常表达导致“血管生成开关”形成，进而在肿瘤内部和周围形成新的血管系统，使其以指数级增长。VEGF作用下形成的肿瘤血管在结构和功能上均异常：血管形状不规则，弯曲，有死角，不形成小静脉、小动脉和毛细血管。它们还会渗漏和出血，导致高间质压。这些特征意味着肿瘤血流不佳，导致缺氧和进一步产生VEGF。VEGF在肿瘤血管生成中的核心作用使其成为抗肿瘤治疗的合理靶点。

贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF的IgG1单克隆抗体，是罗氏旗下的全球首款可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物，通过阻断VEGF抑制肿瘤的血管新生，抑制肿瘤的生长和转移，从而产生抗肿瘤作用。

贝伐珠单抗的作用机制

2004 年，贝伐珠单抗获FDA批准，2005年在欧洲获批，2010年在中国上市用于治疗转移性结直肠癌，2015年又被cFDA批准用于治疗非小细胞肺癌。截止目前，获批的适应症包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等。

如今，越来越多的公司将研究重点转向的双抗领域。如康方生物近期进入临床的全球首个PD-1/VEGF双抗(AK112)，PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。AK112是基于康方生物独特的TETRABODY技术设计，可阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。2021年9月26日，康方生物(9926.HK)公布抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的一项多中心、开放性II期临床研究结果，临床数据显示疾病控制率高达100%。

又如罗氏的Ang-2/VEGF-A双抗Faricimab，同样也在眼科疾病发挥出良好的疗效。罗氏表示Faricimab有潜力成为15年来第一种治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)和近10年来糖尿病性黄斑水肿(DME)的新型药物。

Faricimab双抗

VEGF已经被认为是在广泛的人类癌症中肿瘤发生和疾病进展的基础，具有许多潜在治疗靶点的属性。以VEGF/VEGFR为靶点的靶向治疗策略，将肿瘤血管微环境作为切入点，一方面可切断肿瘤细胞的营养来源，抑制肿瘤生长；另一方面纠正肿瘤血管异常的结构和功能，增加抗肿瘤药物的通透率，提高抗肿瘤效果。