由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自2019年12月爆发以来，已成为全球性问题。截至2021年11月2日，全球已有超过2.4亿人确诊。虽然大多数患者无症状或病情轻至中度，但约14%的患者病情严重，5%的患者病情最严重，死亡率较高。重症患者可发生严重肺炎或急性呼吸窘迫综合征，死亡率40 ~ 50%。
近期由Combes等人发表在《自然》杂志上的一项研究介绍了一种全血保存的单细胞分析策略，以探索包括中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞在内的免疫细胞的表现。综合分析了COVID-19重症和轻、中度表型患者的多种细胞和血清学免疫特征，为需要及时有效治疗的重症COVID-19患者寻找免疫治疗的潜在靶点。
严重的COVID-19与周围免疫活动有关，包括炎症单核细胞增多、淋巴细胞减少和T细胞衰竭。Wilk等人阐明了COVID-19中独特的外周免疫细胞表型，包括异质性干扰素刺激基因(ISG，interferon-stimulated gene)标记。Combes等人受到启发，对患者进行了血细胞分析，揭示了ISG标记在轻、中、重度COVID-19疾病患者外周血免疫细胞中的作用：ISG标记的中性粒细胞在轻-中度COVID-19患者中高度富集，重症患者则恰恰相反。与中性粒细胞类似，来自轻中度疾病患者的单核细胞、淋巴细胞和血小板的ISG标记评分也升高, 这强烈表明临床中ISG+细胞群与疾病严重程度呈负相关。
阻断FcγRIIB使重症COVID-19患者的ISG标记上调
研究团队使用scRNA-seq分析，对缺乏红细胞的血液样本进行免疫表型分析，保留COVID-19患者的所有白细胞和其他血清成分。研究发现，重症COVID-19患者的抗体可通过结合FcγRIIB(CD32B)来中和ISG诱导，产生对患者的损害作用；阻断针对FcγRIIB的抗体可恢复PBMC中ISG诱导，降低患者的疾病严重程度。
早期的研究表明，阻断FcγRIIB/CD32B，会导致树突状细胞和单核细胞中ISG水平升高，而抑制FcγRIIA则会逆转抗病毒反应。与此观察相一致的是，Combes等人发现阻断FcγRIIB挽救了重症COVID-19患者血清培养单核细胞中ISG的诱导。可以说，FcγRIIB阻断剂的进一步开发和应用也可能为重症COVID-19提供一种即时、有前景的治疗策略。
此外，该研究团队还提出了一些潜在的策略，如利妥昔单抗，靶向FcγRIIB可能增强干扰素应答，使削弱的抗病毒药物恢复。事实上，之前就有研究表明，在B细胞或淋巴瘤细胞上表达的FcγRIIB可以结合治疗性抗体的Fc片段，如CD20特异性抗体利妥昔单抗，并触发其内化。FcγRIIB的基因缺失从根本上提高了直接靶向癌细胞抗体（包括那些用于治疗血液病恶性肿瘤和实体癌的靶向CD20、Her2和EGFR的特异性抗体）的体内治疗活性。
在B细胞或淋巴瘤细胞上表达的FcγRIIB可以结合利妥昔单抗的Fc片段，并触发其内化；
FcγRIIB特异性抗体可阻断FcγRIIB的抑制功能，并在体内和体外强烈增强治疗性抗体活性。
FcγRIIB不仅设置了先天免疫效应细胞激活的阈值，而且也限制了治疗性耐药的可用性使其成为增强肿瘤免疫治疗的一个非常有趣的靶点。抑制性Fc受体FcγRIIB限制了治疗性抗体疗效，并通过与免疫效应细胞中的抑制性信号传导不同的额外机制促进抗体耐药性，在肿瘤B细胞上表达。如下图所示，FcγRIIB通过内化过程从肿瘤细胞表面去除抗体分子，从而介导了耐药性；而抗FcγRIIB抗体行使FcγRIIB阻断功能，防止内化，使更多的治疗性抗体留在肿瘤细胞表面，促进免疫效应细胞介导的抗肿瘤活性。
肿瘤细胞表达FcγRIIB促进抗体耐药
虽然淋巴瘤患者的治疗可能是临床试验中检测FcγRIIB特异性抗体的首选，但其他肿瘤可能也有异位FcγRIIB表达（如转移性黑色素瘤），这为FcγRIIB阻断抗体在肿瘤细胞增强免疫治疗中的更广泛适用性提供了依据。目前全球靶向FcγRIIB的药物共有8款，整理如下：
靶向FcγRIIB的药物研究进展（药渡数据）
FcγRIIB阻断使ISG标记上调验证了FcγRIIB可作为重症COVID-19患者免疫治疗的潜在靶点。利用FcγRIIB调节抗肿瘤免疫的疗法，如Fc工程增强与激活FcγRs的结合，或通过阻断抑制性FcγRIIB，防止治疗性抗体内化，阻断FcγRIIB介导的耐药机制，有望提高不同癌症患者的反应率、反应持续时间和潜在的总体生存率。
为助力抗体药物开发，实现抗体的Fc区域功能验证，ACROBiosystems已成功开发一系列高质量Fc受体蛋白产品。其中包括FcγRIIB及与其有高度同源性的FcγRIIA蛋白产品(人源CD32A与CD32B 具有 96% 的相同胞外域)，为靶向FcγRIIB的研究及药物开发加速。
产品优势
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HEK293细胞表达：实现翻译后修饰及蛋白正确折叠
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多种属：FcγRIIB产品覆盖Human，Mouse，Cynomolgus种属；FcγRIIA产覆盖Human，Cynomolgus，Rhesus macaque，Rat种属，可全面应用于不同种属交叉实验
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提供采用AvitagTM定点标记的生物素化FcγRIIB蛋白，标记效率高且标记位点专一明确，方便药物开发及工艺优化过程中基于与链霉亲和素结合的ELISA/SPR/BLI检测
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高纯度：SDS-PAGE验证纯度＞95%，SEC-MALS验证纯度＞90%
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低内毒素：<1.0 EU/μg
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高稳定性：严格质控为高批间一致性保驾护航
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亲和力经SPR&BLI验证：活性有保障，免费提供实验方案(protocol)
验证数据
> 高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS验证
经SDS-PAGE验证，Human CD32b/c, His Tag (Cat. No. CDB-H5228) 纯度高于 95%；经 SEC-MALS 验证，Human CD32b/c, His Tag (Cat. No. CDB-H5228)纯度高于 90%，分子量为 20-30 kDa。
> 生物活性经SPR及BLI验证
经SPR验证，通过anti-His抗体固定在CM5芯片上的Human CD32b/c, His Tag (Cat. No. CDB-H5228), 可以与Rituximab 特异性结合，亲和力常数为10.1 μM (Biacore T200) 。
经BLI验证，HIS1K生物传感器上的Human CD32b/c, His Tag (Cat. No. CDB-H5228)可以与Rituximab 特异性结合，亲和力常数为4.30 μM (ForteBio Octet Red96e)。
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1. Xuemei He, Manni Wang etal. FcγRIIbblockage: a promising immunotherapy target for severe COVID-19. SignalTransduction and Targeted Therapy (2021) 6:147
2. Michaela Seeling, Falk Nimmerjahn. Releasing the Brakes: Targeting FcγRIIB on B Cells to Enhance Antibody-Dependent LymphomaImmunotherapy. Cancer Cell (2015) 3:11
3. Ingrid Teige, LindaMårtensson et al. Targeting the Antibody Checkpoints to Enhance CancerImmunotherapy–Focus on FcγRIIB. Frontiers in Immunology (2019):10
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