【靶点聚焦】【靶点新势力】FcγRIIB：治疗重症COVID-19的一个有前景的免疫治疗靶点

严重的COVID-19与周围免疫活动有关，包括炎症单核细胞增多、淋巴细胞减少和T细胞衰竭。Wilk等人阐明了COVID-19中独特的外周免疫细胞表型，包括异质性干扰素刺激基因(ISG，interferon-stimulated gene)标记。Combes等人受到启发，对患者进行了血细胞分析，揭示了ISG标记在轻、中、重度COVID-19疾病患者外周血免疫细胞中的作用：ISG标记的中性粒细胞在轻-中度COVID-19患者中高度富集，重症患者则恰恰相反。与中性粒细胞类似，来自轻中度疾病患者的单核细胞、淋巴细胞和血小板的ISG标记评分也升高, 这强烈表明临床中ISG+细胞群与疾病严重程度呈负相关。

研究团队使用scRNA-seq分析，对缺乏红细胞的血液样本进行免疫表型分析，保留COVID-19患者的所有白细胞和其他血清成分。研究发现，重症COVID-19患者的抗体可通过结合FcγRIIB(CD32B)来中和ISG诱导，产生对患者的损害作用；阻断针对FcγRIIB的抗体可恢复PBMC中ISG诱导，降低患者的疾病严重程度。

早期的研究表明，阻断FcγRIIB/CD32B，会导致树突状细胞和单核细胞中ISG水平升高，而抑制FcγRIIA则会逆转抗病毒反应。与此观察相一致的是，Combes等人发现阻断FcγRIIB挽救了重症COVID-19患者血清培养单核细胞中ISG的诱导。可以说，FcγRIIB阻断剂的进一步开发和应用也可能为重症COVID-19提供一种即时、有前景的治疗策略。

此外，该研究团队还提出了一些潜在的策略，如利妥昔单抗，靶向FcγRIIB可能增强干扰素应答，使削弱的抗病毒药物恢复。事实上，之前就有研究表明，在B细胞或淋巴瘤细胞上表达的FcγRIIB可以结合治疗性抗体的Fc片段，如CD20特异性抗体利妥昔单抗，并触发其内化。FcγRIIB的基因缺失从根本上提高了直接靶向癌细胞抗体（包括那些用于治疗血液病恶性肿瘤和实体癌的靶向CD20、Her2和EGFR的特异性抗体）的体内治疗活性。

在B细胞或淋巴瘤细胞上表达的FcγRIIB可以结合利妥昔单抗的Fc片段，并触发其内化；

FcγRIIB特异性抗体可阻断FcγRIIB的抑制功能，并在体内和体外强烈增强治疗性抗体活性。

FcγRIIB不仅设置了先天免疫效应细胞激活的阈值，而且也限制了治疗性耐药的可用性使其成为增强肿瘤免疫治疗的一个非常有趣的靶点。抑制性Fc受体FcγRIIB限制了治疗性抗体疗效，并通过与免疫效应细胞中的抑制性信号传导不同的额外机制促进抗体耐药性，在肿瘤B细胞上表达。如下图所示，FcγRIIB通过内化过程从肿瘤细胞表面去除抗体分子，从而介导了耐药性；而抗FcγRIIB抗体行使FcγRIIB阻断功能，防止内化，使更多的治疗性抗体留在肿瘤细胞表面，促进免疫效应细胞介导的抗肿瘤活性。

肿瘤细胞表达FcγRIIB促进抗体耐药

虽然淋巴瘤患者的治疗可能是临床试验中检测FcγRIIB特异性抗体的首选，但其他肿瘤可能也有异位FcγRIIB表达（如转移性黑色素瘤），这为FcγRIIB阻断抗体在肿瘤细胞增强免疫治疗中的更广泛适用性提供了依据。目前全球靶向FcγRIIB的药物共有8款，整理如下：

靶向FcγRIIB的药物研究进展（药渡数据）

为助力抗体药物开发，实现抗体的Fc区域功能验证，ACROBiosystems已成功开发一系列高质量Fc受体蛋白产品。其中包括FcγRIIB及与其有高度同源性的FcγRIIA蛋白产品(人源CD32A与CD32B 具有 96% 的相同胞外域)，为靶向FcγRIIB的研究及药物开发加速。

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参考文献