【靶点聚焦】FGF&FGF R全解析，多功能成长因子潜力无穷

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGFs)是一类多功能多肽生长因子家族，至少有28个不同的成员，典型的FGF通过结合并激活酪氨酸激酶FGF受体(FGFRs)，触发介导其生物活性有关的细胞内信号级联反应。FGF家族的成员已经在多种生物体中被发现，通过旁分泌、自分泌或内分泌功能在许多细胞过程中发挥关键作用，包括胚胎发育、血管生成、组织稳态、伤口修复和癌症发生与发展。在胚胎发育过程中，FGF通过调节细胞增殖、分化和迁移在形态发生中发挥关键作用。在成人中，FGF作为稳态因子参与调控组织修复和伤口愈合、神经系统控制和肿瘤血管生成等。

Fig. 1 FGF/FGFR途径在前列腺癌中发挥的作用

FGFRs是免疫球蛋白(Ig)超家族的跨膜酪氨酸激酶受体，它们各自被高亲和力FGF配体激活导致激酶激活，从而导致细胞内信号网络的激活。在人类中，FGFR家族由4种跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs）组成，即FGFR1到FGFR4。每一个FGFR由三个细胞外Ig样结构域(D1-D3)，一个跨膜区域和细胞内TK结构域组成。FGFR1-3中出现第三个Ig样结构域的选择性剪接，生成受体IIIb或IIIc亚型。受体的第二和第三个Ig样结构域与FGF配体结合，产生FGFR亚型和亚型配体结合的多样性。

Fig. 2 FGFR结构

FGF-FGFR复合物的基本结构由两个受体分子、两个FGF和一个硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)链组成。第二个和第三个Ig样结构域形成配体结合口袋，具有不同的结构域，可以结合FGF和HSPGs。生长因子与配体结合区域的结合导致RTK激活和细胞内信号级联的启动，从而导致细胞效应。

FGFRs通过招募并磷酸化PLCγ，PKC刺激MAPK和AKT通路，并在细胞迁移中发挥作用。活化的FGFRs使FRS2a磷酸化，FRS2a与包含SH2结构域的适配器GRB2结合。GRB2随后将通过其SH3结构域与SOS、GAB1和CBL结合，激活RAS/RAF/MAPK信号通路，包括ERK MAPK、p38 MAPK和JNK MAPK。激活的FGFRs还会激活磷脂酰肌醇(PI)-3激酶和STAT。

Fig. 3 FGFR下游细胞内信号通路

FGF/FGFR相关药物研发当下进展火热，其面向多种细胞过程和多种细胞类型的特性使其在疾病治疗中的潜力及应用十分广泛（Table.1）。如表所示，目前处于临床一期到三期的研发药物针对的靶点覆盖EGFR1-4和多种FGF，适应症包括肿瘤，干细胞癌和多种慢性疾病，可见该药物靶点的多效性。值得注意的是FGF4和FGF1的药物在冠状动脉疾病中也能发挥作用，两种药物已分别处于临床三期和临床二期阶段。一期临床数据中出现了两家国内公司针对非酒精性脂肪肝所研发的FGF21融合蛋白类药物，分别于2021年4月(东阳光)和2020年8月(安源)获批进入临床。

Table.1 靶向FGF/FGFR的药物全球研究进展(点击查看大图)

药渡数据来源

参考文献

[1] Giacomini A, Grillo E, Rezzola S, Ribatti D,Rusnati M, Ronca R, Presta M. The FGF/FGFR system in the physiopathology of theprostate gland. Physiol Rev. 2021 Apr 1;101(2):569-610. doi:10.1152/physrev.00005.2020. Epub 2020 Jul 30. PMID: 32730114.

[2] Ahmad I, Iwata T, Leung HY. Mechanisms ofFGFR-mediated carcinogenesis. Biochim Biophys Acta. 2012 Apr;1823(4):850-60.doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.004. Epub 2012 Jan 18. PMID: 22273505.