【靶点聚焦】GPRC5D，治疗多发性骨髓瘤的下一个热门靶点

CD38 参与调节细胞的迁移、受体介导的粘附、与 CD31或透明质酸相互作用。此外，CD38还具有酶活性，调节核苷酸代谢物的生成，参与调控多种细胞功能。CD38 在正常的髓系细胞、淋巴细胞以及非造血细胞上表达水平较低，而在浆细胞和MM细胞中高表达。由于 CD38 表达具有高度特异性，其已成为血液肿瘤尤其是MM的潜力靶点。CD38 单抗可与靶细胞表面的 CD38 高亲和力结合，通过 ADCC、CDC、ADCP 和细胞凋亡途径诱导 CD38 阳性的肿瘤细胞死亡

CD38 单抗治疗多发性骨髓瘤作用机制

BCMA（B-cell maturation antigen，B细胞成熟抗原，CD269)，是一种在恶性浆细胞和正常浆细胞上均高水平表达的抗原。它是肿瘤坏死因子受体超家族中的III型跨膜糖蛋白，其功能是通过结合其配体，增殖诱导配体 (a proliferation-inducing ligand, APRIL) 和B 细胞激活因子 (B-cell–activating factor, BAFF)，调节B细胞增殖、成熟、生存和向浆细胞分化。BCMA几乎只在成熟 B 淋巴细胞、浆母细胞和浆细胞上表达，而在初始B 细胞和造血干细胞中检测不到。与正常浆细胞相比，BCMA在恶性浆细胞上的表达增加，并且在从意义的单克隆丙种球蛋白病到闷烧性多发性骨髓瘤再到活动性多发性骨髓瘤的疾病进展过程中上调。可溶性BCMA的高表达，被认为是源于γ -分泌酶诱导的脱落，与多发性骨髓瘤较差的预后相关。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一种G蛋白偶联孤儿受体，在正常情况下，其表达仅限于毛囊中，在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达于恶性浆细胞，因此是治疗多发性性骨髓瘤的潜在优秀靶点。

GPRC5D mRNA在MM和皮肤中的表达情况

GPRC5D作为一个新发现的靶点，目前的相关研究和企业布局较少。较为领先的是由强生开发的同时靶向GPRC5D×CD3的IgG4双特异性抗体Talquetamab（JNJ-64407564），通过激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。

双特异抗体Talquetamab的作用机制

Talquetamab早期临床实验确定了2期推荐剂量为每周一次405µg/kg，以此剂量皮下注射Talquetamab时，总缓解率为70%，且研究发现，Talquetamab诱导的缓解较持久。

临床前数据显示，GPRC5D相比BCMA具有更好的特异性，在即使发生了BCMA逃逸的模型中，也能很好的清除肿瘤清除并延长存活期。毫无疑问，GPRC5D成为了治疗MM的下一个热门靶点。

3. Smith EL, Harrington K, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019, 11(485). DOI10.1126/scitranslmed.aau7746