三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度异质性的、复发率和远端转移率最高的乳腺癌亚型,因缺乏激素受体和HER2蛋白的表达,目前有效的治疗手段仍十分有限,即使是免疫疗法,患者的缓解率也只有10-20%左右。尤其是对于中晚期三阴性乳腺癌患者的临床治疗方案仍以化疗为主。因此,寻找更多更有效的乳腺癌靶点以及治疗方法至关重要。目前获批的或者进入临床的用于治疗乳腺癌的抗体可以分为三大类:1)靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体;2)以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制性抗体;3)抗体偶联药物(ADC)。今天小编就给大家介绍一下这些主要的疗法以及涉及的靶点。
靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体
这类抗体主要是通过结合肿瘤表面的HER2或者其它抗原从而阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路,抑制肿瘤的生长,或者是通过抗体介导的ADCC等作用对肿瘤细胞进行杀伤。
图2 三阴型乳腺癌信号转导与肿瘤发生的关键机制(数据来源于文献)
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,属于ErbB家族,参与血管生成、细胞增殖、转移以及抑制凋亡等过程。研究表明, EGFR蛋白在TNBC中更频繁地过表达,是无病生存期(Disease-free survival,DFS)和总生存期(Overall Survival,OS)的独立预后指标。EGFR可以作为一个潜在的治疗靶点,可使用西妥昔单抗和小分子酪氨酸酶抑制剂治疗。
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 在TNBC中表达30-60%,通过刺激内皮细胞增殖、迁移,抑制内皮细胞凋亡,促进血管生成。一项研究发现,与非TNBC患者相比,TNBC患者的肿瘤内VEGF表达量显著升高且TNBC患者的无复发生存期较短。血管生成被认为是驱动肿瘤细胞增殖和生存的关键成分,因此,VEGF也成为治疗TNBC的极具有潜力的靶点。一项TNBC患者辅助贝伐单抗(靶向VEGF-A的单克隆抗体)的研究结果表明贝伐单抗可提高NBC患者的免疫治疗效果。
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成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)是一个跨膜受体家族,在调节细胞功能,包括细胞分化、增殖和血管生成方面发挥重要作用。FGFR异常信号通过多种基因改变机制(包括点突变和激活突变、融合/重排和扩增)促进肿瘤发生,并且与肿瘤转移和生存率降低直接相关 。因此,FGFR也被认为是一个潜在的乳腺癌治疗靶点 。
FGFR 1-4包含受体酪氨酸激酶,虽然在激素受体阳性BC中,FGFR1扩增与预后较差相关,但其在TNBC中的作用仍存在争议。FGFR2表达与较差的OS相关。FGFR抑制剂是近年来炙手可热的小分子药物之一,如果三阴性乳腺癌患者也能够受益于FGFR抑制剂,患者的生存率将会极大的改善。然而,乳腺癌患者对FGFR抑制剂治疗产生的耐药性是目前影响临床获批的最大阻碍 。也有临床前数据研究了抗FGFR异构体的抗体和纤维母细胞生长因子配体抑制剂的疗效,在包括BC在内的实体瘤的I期临床试验中显示出令人鼓舞的效果。
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NOTCH信号通路激活许多与细胞分化、增殖和细胞死亡相关的基因。NOTCH信号通路由4个受体(NOTCH -1、NOTCH -2、NOTCH -3、NOTCH -4)组成,它们与5个配体(Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4、Jagged1和Jagged-2)相互作用。而在乳腺癌中,功能突变的NOTCH在TNBC中约占10%。研究表明NOTCH-1和阳性淋巴结状态与Jagged-1和更大的肿瘤状态之间存在相关性。也有研究表明,NOTCH-1、NOTCH-4或Jagged-1表达的增加与生存期降低等相关的不良预后因素有关,因此靶向抑制NOTCH信号转导通路可能对乳腺癌治疗有益。针对这一途径开发已经开发了许多抑制剂。
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PRLR(催乳素受体)是I类细胞因子受体,其与 PRL,GH或者PL结合后会激活下游Jak/Stat、PI3-kinase/AKT 和MAPK 信号通路,从而导致肿瘤细胞的增值。LFA102是一个PRLR的人源化单克隆抗体,LFA102结合PRLR后抑制PRL,GH或者PL的结合从而抑制肿瘤的增值,并且通过抗体的ADCC效应进一步对肿瘤细胞进行杀伤。
以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法虽然疗效显著,但是只有少部分NTBC患者能从中获益。TNBC的免疫抑制性肿瘤微环境降低了肿瘤对这类药物的有效应答,因此如果能找到新靶点来重编程肿瘤微环境,将有助于提高TNBC中免疫治疗的疗效。9月27日,在Cell发表的一项最新研究中,来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和肿瘤巨噬细胞浸润,并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答,因此Cop1是提高TNBC免疫治疗效果的潜在靶点。
以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂
免疫系统通常在预防肿瘤发生中发挥重要作用,多种机制的免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的关键过程,免疫治疗开启了乳腺癌治疗的新纪元。众所周知,PD-1可以与PD-L1或PD-L2结合,这种相互作用诱导T细胞抑制,因此通常介导自我耐受性和逃避免疫微环境的肿瘤。PD-L1通常在TNBC中表达约20%,并与较差的预后特征相关。针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体有效降低免疫系统的下调,导致免疫介导的抗肿瘤反应。PD-L1的表达可以提高pCR率、无转移生存和OS相关。多项试验证明了免疫检查点抑制剂在早期TNBC中的潜在有益作用。
2019年美国FDA批准了PD-L1抑制剂阿特珠单抗 (Atezolizumab) )联合nab-紫杉醇 (Abraxane),用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD- L1阳性三阴性乳腺癌,也成为首个针对乳腺癌的免疫治疗方案。
KEYNOTE-522研究是一项前瞻性、随机安慰剂对照的帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC新辅助治疗的研究,结果显示帕博利珠单抗在转移性TNBC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性,化疗联合PD-1单抗也能够提升抗肿瘤疗效。
Keynote 355试验评估了Pembrolizumab联合化疗作为一线治疗转移性疾病的疗效,2021 ESMO大会上,发表了的最终研究结果表明pembrolizumab联合化疗显著改善了PD-L1阳性患者的PFS和OS。
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抗体抗体偶联药物
抗体偶联药物(ADC) 一种人源化或人类单克隆抗体,通过化学接头与高度细胞毒性的小分子(有效载荷)偶联而成,具有“生物导弹”之称。ADC成就了乳腺癌新的治疗时代。在TNBC中已经发现了几种极具前景的靶点,如TROP-2, GPNMB(Osteoactivin),LIV-1,Cadherin-6等。
TROP-2是一种I型跨膜糖蛋白,TROP-2在细胞迁移、增殖、细胞周期进展和转移中发挥重要作用,在乳腺癌、肺癌等人类上皮癌中表达更高,这使TROP-2在肿瘤治疗领域成为了一个很好的靶点。
2021年4月,吉利德宣布旗下靶向TROP-2的ADC Trodelvy(sacituzumab govitecan)获FDA完全批准,治疗无法切除局晚期或TNBC成人患者。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与SN-38偶联而成,DAR高达7.6:1。Trodelvy与TROP-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。
12月7日,第一三共和阿斯利康公布了TROP-2靶向抗体药物偶联物(ADC)datopotamab deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062a)在1期试验TROPION-PanTumor01研究中治疗TNBC的最新数据。
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GPNMB参与细胞迁移、侵袭、血管生成或上皮间质转化等过程,在TNBC中高度过表达,是BC中预后不良的生物标志物。
LIV-1是一种锌转运蛋白STAT3下游靶蛋白,参与细胞粘附和上皮-间质转化,研究发现LIV-1在转移性乳腺癌及肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌等其他几种癌症中有异常表达。
Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle Genetics的专有ADC技术,将靶向LIV-1的单克隆抗体与细胞毒素MMAE连接在一起。在一项1/2期临床试验中,Ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用,在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时,达到54%的客观缓解率。
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CA6在实体瘤中有选择性表达,是ADC治疗的理想靶点。SAR566658由靶向CA6的抗体huDS6与DM4组成。在一项涉及 114 名患者的 I 期临床试验中,190 mg/m2 和 90 mg/m2 剂量组中 60% 的患者在第一天和第八天出现肿瘤消退。
图3 已获批或处于临床阶段的治疗乳腺癌的ADC(数据来源于文献)
ACROBiosystems
ACROBiosystems作为深耕靶点蛋白领域数年,开发了VEGF/EGFR/TROP-2/LIV-1/ GPNMB等一系列高活性、高纯度、多种属、多标签的乳腺癌相关靶点蛋白,全面助力乳腺癌药物及疗法研发。
✔ 产品种类齐全:覆盖VEGF/EGFR/TROP-2/LIV-1/ GPNMB等10+乳腺癌靶点蛋白以及PD-1/PD-L1等免疫检查点蛋白
✔种属标签丰富:提供Human, Mouse, Cynomolgus等多种属;His, Fc, His & Avi, tag free等多标签
✔严格质控:纯度经SDS-PAGE/MALS方法验证,生物活性经SPR/BLI/ELISA验证
✔ 全面技术支持:可免费提供实验protocol
EGFR | VEGF | FGFR |
NOTCH | TROP-2 | GPNMB |
LIV-1 | CA6 | PRLR |
The purity of Human EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-H5222) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 90-115 kDa verified by SEC-MALS.
>>>> 抗体药物的筛选和鉴定
活性(Bioactivity)-ELISA
Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
活性(Bioactivity)-SPR
Anti-LIV-1 mAb immobilized on CM5 can bind Human LIV-1, Fc Tag (Cat. No. LV1-H5254) with an affinity constant of 1.74 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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