【靶点聚焦】三阴性乳腺癌靶点全解析

这类抗体主要是通过结合肿瘤表面的HER2或者其它抗原从而阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路，抑制肿瘤的生长，或者是通过抗体介导的ADCC等作用对肿瘤细胞进行杀伤。

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体酪氨酸激酶，属于ErbB家族，参与血管生成、细胞增殖、转移以及抑制凋亡等过程。研究表明， EGFR蛋白在TNBC中更频繁地过表达，是无病生存期（Disease-free survival，DFS）和总生存期（Overall Survival，OS）的独立预后指标。EGFR可以作为一个潜在的治疗靶点，可使用西妥昔单抗和小分子酪氨酸酶抑制剂治疗。

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 在TNBC中表达30-60%，通过刺激内皮细胞增殖、迁移，抑制内皮细胞凋亡，促进血管生成。一项研究发现，与非TNBC患者相比，TNBC患者的肿瘤内VEGF表达量显著升高且TNBC患者的无复发生存期较短。血管生成被认为是驱动肿瘤细胞增殖和生存的关键成分，因此，VEGF也成为治疗TNBC的极具有潜力的靶点。一项TNBC患者辅助贝伐单抗（靶向VEGF-A的单克隆抗体）的研究结果表明贝伐单抗可提高NBC患者的免疫治疗效果。

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成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)是一个跨膜受体家族，在调节细胞功能，包括细胞分化、增殖和血管生成方面发挥重要作用。FGFR异常信号通过多种基因改变机制（包括点突变和激活突变、融合/重排和扩增）促进肿瘤发生，并且与肿瘤转移和生存率降低直接相关 。因此，FGFR也被认为是一个潜在的乳腺癌治疗靶点 。

NOTCH信号通路激活许多与细胞分化、增殖和细胞死亡相关的基因。NOTCH信号通路由4个受体(NOTCH -1、NOTCH -2、NOTCH -3、NOTCH -4)组成，它们与5个配体(Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4、Jagged1和Jagged-2)相互作用。而在乳腺癌中，功能突变的NOTCH在TNBC中约占10%。研究表明NOTCH-1和阳性淋巴结状态与Jagged-1和更大的肿瘤状态之间存在相关性。也有研究表明，NOTCH-1、NOTCH-4或Jagged-1表达的增加与生存期降低等相关的不良预后因素有关，因此靶向抑制NOTCH信号转导通路可能对乳腺癌治疗有益。针对这一途径开发已经开发了许多抑制剂。

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PRLR（催乳素受体）是I类细胞因子受体，其与 PRL，GH或者PL结合后会激活下游Jak/Stat、PI3-kinase/AKT 和MAPK 信号通路，从而导致肿瘤细胞的增值。LFA102是一个PRLR的人源化单克隆抗体，LFA102结合PRLR后抑制PRL，GH或者PL的结合从而抑制肿瘤的增值，并且通过抗体的ADCC效应进一步对肿瘤细胞进行杀伤。

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法虽然疗效显著，但是只有少部分NTBC患者能从中获益。TNBC的免疫抑制性肿瘤微环境降低了肿瘤对这类药物的有效应答，因此如果能找到新靶点来重编程肿瘤微环境，将有助于提高TNBC中免疫治疗的疗效。9月27日，在Cell发表的一项最新研究中，来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和肿瘤巨噬细胞浸润，并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答，因此Cop1是提高TNBC免疫治疗效果的潜在靶点。

免疫系统通常在预防肿瘤发生中发挥重要作用，多种机制的免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的关键过程，免疫治疗开启了乳腺癌治疗的新纪元。众所周知，PD-1可以与PD-L1或PD-L2结合，这种相互作用诱导T细胞抑制，因此通常介导自我耐受性和逃避免疫微环境的肿瘤。PD-L1通常在TNBC中表达约20%，并与较差的预后特征相关。针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体有效降低免疫系统的下调，导致免疫介导的抗肿瘤反应。PD-L1的表达可以提高pCR率、无转移生存和OS相关。多项试验证明了免疫检查点抑制剂在早期TNBC中的潜在有益作用。

2019年美国FDA批准了PD-L1抑制剂阿特珠单抗 (Atezolizumab) )联合nab-紫杉醇 (Abraxane)，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD- L1阳性三阴性乳腺癌，也成为首个针对乳腺癌的免疫治疗方案。

KEYNOTE-522研究是一项前瞻性、随机安慰剂对照的帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC新辅助治疗的研究，结果显示帕博利珠单抗在转移性TNBC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性，化疗联合PD-1单抗也能够提升抗肿瘤疗效。

Keynote 355试验评估了Pembrolizumab联合化疗作为一线治疗转移性疾病的疗效，2021 ESMO大会上，发表了的最终研究结果表明pembrolizumab联合化疗显著改善了PD-L1阳性患者的PFS和OS。

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抗体偶联药物(ADC) 一种人源化或人类单克隆抗体，通过化学接头与高度细胞毒性的小分子（有效载荷）偶联而成，具有“生物导弹”之称。ADC成就了乳腺癌新的治疗时代。在TNBC中已经发现了几种极具前景的靶点，如TROP-2, GPNMB(Osteoactivin)，LIV-1，Cadherin-6等。

TROP-2是一种I型跨膜糖蛋白，TROP-2在细胞迁移、增殖、细胞周期进展和转移中发挥重要作用，在乳腺癌、肺癌等人类上皮癌中表达更高，这使TROP-2在肿瘤治疗领域成为了一个很好的靶点。

2021年4月，吉利德宣布旗下靶向TROP-2的ADC Trodelvy（sacituzumab govitecan）获FDA完全批准，治疗无法切除局晚期或TNBC成人患者。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与SN-38偶联而成，DAR高达7.6:1。Trodelvy与TROP-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。

12月7日，第一三共和阿斯利康公布了TROP-2靶向抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）在1期试验TROPION-PanTumor01研究中治疗TNBC的最新数据。

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GPNMB参与细胞迁移、侵袭、血管生成或上皮间质转化等过程，在TNBC中高度过表达，是BC中预后不良的生物标志物。

LIV-1是一种锌转运蛋白STAT3下游靶蛋白，参与细胞粘附和上皮-间质转化,研究发现LIV-1在转移性乳腺癌及肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌等其他几种癌症中有异常表达。

Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle   Genetics的专有ADC技术，将靶向LIV-1的单克隆抗体与细胞毒素MMAE连接在一起。在一项1/2期临床试验中，Ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时，达到54%的客观缓解率。

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CA6在实体瘤中有选择性表达，是ADC治疗的理想靶点。SAR566658由靶向CA6的抗体huDS6与DM4组成。在一项涉及 114 名患者的 I 期临床试验中，190 mg/m2 和 90 mg/m2 剂量组中 60% 的患者在第一天和第八天出现肿瘤消退。

图3 已获批或处于临床阶段的治疗乳腺癌的ADC(数据来源于文献)