胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)被发现与多种过敏性疾病、慢性炎症、自身免疫性疾病及多种癌症有关。近期安进/阿斯利康联合开发的抗体Tezepelumab获批上市再次表明了TSLP可在哮喘炎症中起关键作用。
为进一步满足TSLP相关药物开发需求，ACROBiosystems基于对其信号传导机制的研究，在原有的TSLP系列靶点产品基础上，最新开发了TSLPR报告基因细胞系和TSLP抑制剂筛选试剂盒，致力于为客户提供从蛋白到细胞株的全系列配套产品，从药物筛选到细胞功能性验证等不同场景全面加速相关抗体药及抑制剂开发进程。
CHEK-ATF045：TSLPR (Luc) HEK293 Reporter Cell
批间稳定：10-26代传代稳定性经验证；
快速灵敏：根据药物的作用机制开发的生物活性检测方法；
应用场景丰富：可用于早期药物发现及CMC质控放行中，胞外抗体筛选及胞内小分子抑制剂筛选过程中的细胞功能性实验验证。
>Signaling Bioassay
The TSLPR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat.No.CHEK-ATF045) was stimulated with serial dilutions of human TSLP protein (Cat.No.TSP-H52Hb). The EC50 was approximately 0.1392 μg/mL.
The TSLPR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat.No.CHEK-ATF045) was stimulated with serial dilutions of human TSLP protein (Cat.No.TSP-H52Hb). The max induction fold was approximately 45.15.
>Application
Inhibition of human TSLP protein-induced reporter activity by anti-human TSLP neutralizing antibody. This reporter cell was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of human TSLP protein (ACROBiosystems, Cat.No.TSP-H52Hb) with a final concentration of 0.3 μg/mL. The EC50 of anti-human TSLP neutralizing antibody is approximately 0.1337 μg/mL.
>Passage stability
Passage stability analysis by Signaling Bioassay. The continuously growing TSLPR (Luc) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of human TSLP protein. Human TSLP protein stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction and EC50) across passage 10-26.
报告基因(reporter gene)是一种编码蛋白质或酶的基因，这一蛋白质或酶的表达可以通过简单的方法进行鉴定。报告基因的编码序列和基因表达调节序列相融合形成嵌合基因，或与其它目的基因相融合，在调控序列的控制下进行表达，从而利用它的表达产物来标定目的基因的表达水平。
报告细胞系(Reporter cell line)是基于该原理构建的稳定细胞系，允许可视化和跟踪蛋白质表达，从而监测细胞代谢过程、转录因子和蛋白质定位。目前，报告细胞系已经广泛应用于基因表达调控、信号转导通路及受体配体相互作用的研究中，并在药物筛选等应用中发挥重大作用。
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EP-114：TSLP[Biotinylated]:IL-7Rα & TSLP R Inhibitor Screening ELISA Kit
快速，高通量；
批间稳定，重复性好；
预包被TSLPR和IL-7R的异源二聚体，使用方便；
可用于药物开发过程中的抗体及抑制剂筛选。
Serial dilutions of Monoclonal Anti-Human TSLP Antibody (1:1 serial dilution, from 4 μg/mL to 0.0078 μg/mL) was added into IL-7 R alpha & TSLP R: TSLP-Biotin binding reactions. The assay was performed according to the above-described protocol. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting.
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哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，其最常见的分子机制是由2型细胞因子介导的Th2炎症。信号转导和转录激活因子5(STAT5)通路激活可以诱导型炎症的关键控制者第2组先天淋巴细胞(ILC2)存活。然而，一些哮喘患者没有2型炎症的证据，导致临床表型的异质性以及现有治疗方法对严重哮喘症状患者治疗效果不理想。
随着研究的不断深入，胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP)-STAT5促炎症机制被逐渐揭示，并为治疗严重哮喘提供了新的方案。TSLP主要由活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞及免疫细胞表达，通过过与其受体和IL-7Rα组成的高亲和力异聚复合物结合来发挥其生物学效应。在功能上，TSLP是对环境损害的免疫反应的关键发起者，启动一系列下游炎症途径1。目前，已经确定的TSLP靶点细胞，包括免疫细胞（如DC、ILC2、T 和 B 细胞、NKT 和 Treg 细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和巨噬细胞）和非免疫细胞（如血小板和感觉神经元）(Fig.1)。
Figure. 1 A. TSLP is expressed predominantly by lung epithelial cells. B. Human mast cells express both TSLPR and IL-7Rα and TSLP induces the release of cytokines/chemokines.
TSLP-STAT5诱导炎症反应通常通过多种触发因素，包括过敏原、香烟烟雾提取物、细胞因子、病毒、细菌和真菌产物以及类胰蛋白酶等激活肺和肠道上皮细胞和角质形成细胞以释放TSLP。后者带正电荷，与带负电荷的受体TSLPR结合，随后IL-7Rα与执行的TSLPR:TSLP二元复合物相关联，形成三元TSLPR-TSLP-IL-7Rα复合物。细胞上的这种受体复合物共表达TSLPR和IL-7Rα磷酸化JAK和STAT5以启动促炎信号(Fig. 2)2。
Figure. 2 Schematic representation of the production of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and its signaling complex via a cooperative stepwise mechanism.
2021年12月17日，安进与阿斯利康宣布，FDA批准其TSLP抗体Tezepelumab上市，用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘，商品名为Tezspire3。根据EvaluatePharma的数据显示，预计Tezepelumab上市后，其会在2026年突破十亿美元年销售额大关，达到10.21亿美元(Fig. 3)4。此外，2021年10月8日，阿斯利康宣布，美国FDA已授予Tezepelumab孤儿药认证，用于治疗罕见的炎症性疾病嗜酸细胞性食管炎5。
目前，国内已经有4款TSLP抗体申报临床，分别来自康诺亚、博奥信/正大天晴、恒瑞医药、和铂医药/科伦博泰，其中康诺亚CM326为国内首家，体外细胞学研究表明CM326的生物活性约为Tezepelumab的6倍，有望转化为更好的临床疗效。
Table 1 Clinical studies of TSLP blockade: completed and ongoing studies in patients with asthma
1. Gauvreau GM, Sehmi R, Ambrose CS, Griffiths JM. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. ExpertOpin Ther Targets. 2020;24(8):777-92.
2. Varricchi G, Pecoraro A, Marone G, Criscuolo G, Spadaro G,Genovese A, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, InflammatoryDisorders, and Cancer. Front Immunol. 2018;9:1595.
3. https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-tezspire-tezepelumab-ekko-in-the-us-for-severe-asthma-301447689.html
4. https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/source-flop-raises-tezepelumab-questions
5. AstraZeneca: FDA Grants Orphan Drug Designation To Tezepelumab ForEosinophilic Esophagitis
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