【前沿进展】冲破TME对ATP/ADO通路的免疫抑制，CD39-CD73成免疫治疗新生力量

肿瘤免疫疗法响应不佳的主要原因之一就是在肿瘤微环境中存在抑制免疫细胞的物质，其会导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤。腺苷就是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一。CD39-CD73腺苷通路在肿瘤微环境的先天性和适应性免疫中发挥着重要作用。

CD39是一种跨膜三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1，ENTPD1），具有两个跨膜结构域和一个胞外结构域，其活性中心在胞外结构域上，两个跨膜结构域之间的互相作用也可能影响其酶活性。CD39在多种免疫细胞（NK细胞、CD4+CD25+调节性T细胞 (Treg)、巨噬细胞等），非免疫细胞（ 内皮细胞和成纤维细胞）以及肿瘤细胞中（ 淋巴瘤、肉瘤、肺癌等）中均有表达，由此奠定其在肿瘤免疫中的基础作用。

CD73是一种胞外-5′-核苷酸酶(NT5E)，以同源二聚体形式存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，也可以游离形式存在于胞外。CD73主要由3个结构域组成，N端结构域，包含2个锌离子结合位点，C端结构域含底物结合位点， N端和C端结构域之间的短螺旋可控制酶的运动。其广泛表达于人体多种组织细胞表面，包括淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞，控制多种生理活动。

图1 Regulation of immune responses through CD39 and CD73 in cancer: Novel checkpoints

CD39能与胞外ATP（eATP）结合，并将其水解为AMP；CD73则会将AMP水解为ADO。在ATP-ADO通路中，CD39是eATP水解的限速酶，而CD73是AMP水解的限速酶。通过CD39和CD73来控制嘌呤核苷酸的生成，进而调控核苷酸的信号传递。CD39可将能有效激活免疫细胞活性的eATP水解进而造成肿瘤的免疫逃逸；而CD73水解产生的ADO可活化免疫细胞，降低T细胞的免疫作用，进而导致肿瘤免疫逃逸。

图2 Regulation of immune responses through CD39 and CD73 in cancer: Novel checkpoints

目前靶向CD39、CD73两个靶点的药物，成功逆转了肿瘤细胞通过生成腺苷而产生的免疫抑制效应。且由于CD39/CD73靶点机制清晰，临床研究数据显著，因此热度倍增，目前全球已经有多家企业针对此通路靶点的药物进入临床研究阶段（详见表1）。

表1. CD39/CD73抗体药物临床信息汇总

尽管肿瘤免疫治疗已经取得了一系列突破，然而免疫逃逸等种种限制因素会导致许多瘤种的治疗响应率降低，多种机制都会导致治疗抵抗。因此，无论CD39抗体药物还是CD73抗体药物，与以PD-1/PD-L1为首的检查点抑制剂放化疗、细胞疗法等疗法进行联合治疗也是目前研究的重点。

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