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【前沿进展】减少还是增加,利用FcRn机制的两种治疗策略尽在掌握

2022-01-21 09:32    浏览量:4915





新闻速递




2021年12月17日,Argenx宣布FDA批准全球首款FcRn (neonatal Fc receptor,新生儿受体蛋白)靶向药物VYVGART™(efgartigimod alfa-fcab)上市,用于治疗抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的成人全身性重症肌无力(general myasthenia gravis, gMG)。早在2021年1月,再鼎医药已与Argenx达成协议,获得在大中华区独家开发和商业化efgartigimod的权利。


抗体是体液免疫反应和适应性免疫系统的组成部分,可分为5种类型:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,它们的分子量不同,如IgG为150 kDa,IgM为900kDa;半衰期不同,IgA和IgD为3天,IgG为23天(IgG3除外);免疫特征不同,如补体结合能力,免疫细胞结合,作用位点等。抗体重链的恒定区决定了IgG有一条γ重链,IgM有一条μ重链,IgA有一条α重链,IgD有一条δ重链,IgE有一条ε重链。Fab具有可变性,负责抗原结合,效应因子功能是由Fc介导的,通过与位于细胞(不仅仅是免疫细胞)表面的相应Fc受体结合而触发。

不同免疫球蛋白的分布和功能


FcRn是只与IgG结合的受体,以pH依赖性的方式介导再循环机制实现IgG转运。(点击查看往期精彩:了解FcRn的结构和介导的再循环机制)

通过利用FcRn机制,两种方式可用于治疗:

(1)减少病理IgG抗体的半衰期,治疗自身免疫疾病;

(2)增加治疗性药物的半衰期,增加治疗效益。

01

减少病理IgG抗体的半衰期,治疗自身免疫疾病

许多自身免疫性疾病是由IgG自身抗体介导的,包括重症肌无力(MG)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、天疱疮和原发性免疫性血小板减少症。IgG自身抗体在MG中的致病作用是导致神经肌肉接点的受体和蛋白质导致神经肌肉信号转导失败。因此通过利用IgG回收途径,FcRn抑制剂与患者体内的内源性致病性IgG竞争FcRn结合,可以满足降低致病性IgG和提供更有针对性的治疗方法的迫切需求。

FcRn靶向药物的结构

  • - Efgartigimod是首个且目前唯一获FDA批准的FcRn拮抗剂,是人源IgG1 Fc改造后的片段,与FcRn高亲和力结合,也是首个获批的专门针对减少致病性IgG的疗法,为攻克gMG提供了全新的治疗手段。在一项I期研究中,IgG水平降低50-75%,白蛋白水平未见影响;一项II期试验显示,75%的患者获得了快速而持久的疗效;此外,一个III期试验显示MG患者的日常活动有所改善。

  • - Rozanolixizuma是来自布鲁塞尔生物技术公司UCB Biopharma的一种皮下给药的人源化单克隆抗体,能特异性结合人FcRn,阻断FcRn与IgG的相互作用,抑制IgG循环,诱导致病性IgG自身抗体的清除,正处于III期研究中。

  • - Nipocalimab(尼卡利单抗)是强生公司开发的一种IgG1型抗FcRn单抗,降低IgG水平高达90%,总蛋白和血清白蛋白水平轻微降低。但出现头痛、发热等不良反应,因此,Nipocalimab的耐受性有待提高。

  • - Batoclimab(巴托利单抗,RVT-1401)是来自和铂医药的一种完整的人源单克隆抗体,与FcRn结合,阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解,治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种,目前正在开展多种适应症的临床研究。

02

延长治疗药物的半衰期

IgG抗体结构与FcRn介导的再循环机制

FcRn途径已经被用于延长治疗性抗体的半衰期。通过生物分子工程技术,融合Fc片段或交换特定的结合袋中的氨基酸来增强抗体与FcRn的结合。

  • - Etanercept(依那西普)是被批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)和其他自身免疫性疾病的药物,由TNF受体和IgG1 Fc片段组成。因此,依那西普可以结合自由利用TNFα和β,从而降低这些炎症因子的水平。在降解过程中,TNF可以在脱离后被分解,而Fc片段可以通过FcRn途径,导致了促炎细胞因子水平的降低,而治疗药物的半衰期延长。

  • - VRC01是用于HIV-1预防的IgG1广泛中和性单克隆抗体(bnMAb),VRC01LS在VRC01的Fc区进行了两个氨基酸突变(M428L和N434S),目的是延长血清半衰期。LS突变导致IgG-FcRn结合增强,但不影响与FcγR的结合,因此不损害Fc介导的效应因子功能,如抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)。

  • - Eculizumab是一种抑制补体蛋白C5的单克隆抗体,是首个被批准用于治疗非典型溶血尿毒综合征(aHUS)患者危及生命的血栓性微血管病(TMA)的药物治疗,改善了aHUS和TMA患者预后。然而,Eculizumab需要每2-3周静脉输注一次,增加了输注负担和相关不良事件。为了克服这个问题,在Eculizumab基础上改造的长效的抗C5单克隆抗体(Ravulizumab,Ultomiris®)提供了一个重要的治疗选择。Ravulizumab是在Eculizumab中加入了两个结构变化,旨在延长其末端消除半衰期。首先,在互补决定区域进行两个组氨酸替换,提高了单克隆抗体C5复合物在pH 6.0时的解离率,消除了靶向介导的抗体清除。其次,在Fc区进行两个氨基酸替换,增强了抗体对人FcRn的亲和力。Ravulizumab能够解决TMA,并且在成人和儿科aHUS患者中具有良好的耐受性。它与Eculizumab具有相同的作用机制,但具有4倍长的作用时间,这大大减少了维持剂量的频率。

  • - Satralizumab是一种人源化靶向IL-6R的单抗,并利用了新的“抗体回收技术”。Tocilizumab每周皮下注射162mg,Satralizumab改变了Fc区氨基酸序列:将一个酪氨酸残基突变为组氨酸残基,允许更长的抗体循环时间,从而降低了给药频率,每月皮下注射120mg。点击这里查看往期精彩:【靶点新势力】IL-6免疫治疗——道阻且长,行则将至









为支持抗体药物的亲和力验证和自身免疫性疾病治疗的靶向FcRn药物开发,ACROBiosystems可为您提供一系列高质量FcRn蛋白产品。


01

FcRn:产品优势

HEK293细胞表达:实现翻译后修饰及蛋白正确折叠;

多种属:Human、Mouse、Cynomolgus/Rhesus macaque、Rat、Porcine、Rabbit、Feline、Bovine,可全面应用于不同种属交叉实验

提供采用AvitagTM定点标记的生物素化FcRn蛋白,标记效率高且标记位点专一明确,方便药物开发及工艺优化过程中基于与链霉亲和素结合的ELISA/SPR/BLI检测

高纯度:SDS-PAGE验证纯度>95%,SEC-MALS验证纯度>90%

低内毒素:<1.0 EU/μg

高稳定性:严格质控为高批间一致性保驾护航

亲和力经SPR&BLI验证,活性有保障,免费提供protocol

02

FcRn:产品列表
分子 货号 host 产品描述 结构
FcRn (FCGRT & B2M) FCM-H5286 HEK293 Human FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag (SPR & BLI & MALS verified)
FCM-H8286 HEK293 Biotinylated Human FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag, ultra sensitivity (primary amine labeling) (SPR verified)
FCM-H82W4 HEK293 Biotinylated Human FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, ,His Tag&Strep II Tag (SPR & BLI & MALS verified)
FCM-H82W7 HEK293 Biotinylated Human FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His, (MALS & SPR verified)
FCN-H52W7 HEK293 Human FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (SPR & BLI & MALS verified)
FCM-M52W2 HEK293 Mouse FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Twin-Strep Tag (MALS & BLI verified)
FCM-M52W8 HEK293 Mouse FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (MALS & BLI verified)
FCM-M82W5 HEK293 Biotinylated Mouse FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His, (MALS & BLI verified)
FCM-M82W6 HEK293 Biotinylated Mouse FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, ,His Tag&Twin-Strep Tag (MALS & BLI-verified)
FCM-C5284 HEK293 Cynomolgus / Rhesus macaque FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag (MALS & BLI verified)
FCM-C52W9 HEK293 Cynomolgus / Rhesus macaque FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (MALS & BLI verified)
FCM-C82W3 HEK293 Biotinylated Cynomolgus / Rhesus macaque FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His, (MALS & SPR verified)
FCM-C82W5 HEK293 Biotinylated Cynomolgus / Rhesus macaque FcRn Heterodimer Protein, His, &Strep II Tag (SPR & BLI verified)
FCM-R5287 HEK293 Rat FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag (MALS & SPR verified)
FCM-R82W7 HEK293 Biotinylated Rat FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, ,His Tag&Strep II Tag (MALS & SPR verified)
FCM-P5280 HEK293 Porcine FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag (MALS & SPR verified)
FCM-R52W5 HEK293 Rabbit FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS & SPR verified)
FCN-F82W3 HEK293 Biotinylated Feline FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His, (MALS & SPR verified)
FCN-B82W3 HEK293 Biotinylated Bovine FcRn / FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His, (MALS & SPR verified)

点击查看高质量FcRn系列蛋白及验证数据,免费下载protocol




同时,我们开发了一系列IgG Fc蛋白,IgG Fc蛋白仅包含铰链区,CH2,CH3序列,而不包含Fab序列,可以作为单抗、IgG样双抗、ADC药物及融合IgG Fc药物的同型对照,应用于药物筛选、功能验证等场景。
此外,IgG Fc蛋白可以作为内源性IgG,与靶向FcRn药物进行结合FcRn的竞争性实验验证。

01

IgG Fc:产品优势

HEK293细胞表达:实现翻译后糖基化修饰,确保蛋白正确折叠

多种属、多亚型:Human IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc;Mouse IgG1 Fc、IgG2a Fc、IgG2b Fc;Llama IgG2b Fc;Rabbit IgG Fc

多标签:Tag Free、AvitagTM、His Tag、gD Tag、Flag Tag、AvitagTM &His tag

严格质控,品质保证:低内毒素,经测定内毒素<1.0 EU/μg

高纯度:经SDS-PAGE验证纯度>95%;经SEC-MAIL验证纯度高于90%

高生物活性:经ELISA&SPR验证,免费提供protocol


02

IgG Fc:产品列表
分子 货号 种属 产品描述 订购/预购
IgG1 Fc FCC-H5214 Human Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

订购

IgG1 Fc IG1-H5225 Human Human IgG1 Fc Protein, His Tag (MALS verified)

订购

IgG1 Fc IG1-H52C9 Human Human IgG1 Fc Protein, Flag Tag (MALS verified)

订购

IgG1 Fc IG1-H52G6 Human Human IgG1 Fc Protein, gD Tag (MALS verified)

订购

IgG1 Fc IG1-H8213 Human Biotinylated Human IgG1 Fc protein, (MALS verified)

订购

IgG1 Fc IG1-H82Eb Human Biotinylated Human IgG1 Fc Protein, ,His Tag (MALS verified)

订购

IgG2 Fc IG2-H5206 Human Human IgG2 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

订购

IgG3 Fc IG3-H5200 Human Human IgG3 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

订购

IgG4 Fc IG4-H5205 Human Human IgG4 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

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IgG1 Fc IG1-M5208 Mouse Mouse IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG1 Fc IG1-M8211 Mouse Biotinylated Mouse IgG1 Fc protein, (MALS verified)

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IgG2a Fc IGA-M5207 Mouse Mouse IgG2a Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

订购

IgG2a Fc IGA-M8210 Mouse Biotinylated Mouse IgG2a Fc Protein, (MALS verified)

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IgG2b Fc IGB-M5203 Mouse Mouse IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

订购

IgG2b Fc IGB-L5204 Llama Llama IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG Fc IGG-R5203 Rabbit Rabbit IgG Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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参考文献

1. Hans-Hartmut Peter, Hans D. Ochs, Charlotte Cunningham-Rundles, et al. Targeting FcRn for immunomodulation: Benefits, risks, and practical considerations. Journal of allergy and Clinical Immunology. 2020, 146(3): 479-491. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.07.016.

2.  Adrian W. Zuercher,Rolf Spirig, Adriana Baz Morelli et al. Next-generation Fc receptor–targeting biologics for autoimmune diseases, Autoimmunity Reviews, 2019,18(10). https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102366

3. YahiyaY. Syed. Ravulizumab: A Review in Atypical HaemolyticUraemic SyndromeDrugs. 2021, 81: 587–594. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01481-6

4. Gil I. Wolfe, E. Sally Ward, Hans deHaard et al. IgG regulation through FcRn blocking: A novel mechanism for the treatment of myasthenia gravis, Journal of the Neurological Sciences, 2021, 430.https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.118074

5. Johann Sellner, Harald H. Sitte, PaulusS. Rommer. Targeting interleukin-6 to treat neuromyelitis optica spectrum disorders: Implications from immunology, the FcRn pathway and clinical experience, Drug Discovery Today, 2021, 26(7):1591-1601, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.03.018

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