白介素-33(IL-33)是白介素-1(IL-1)家族的成员，在内皮细胞和屏障组织上皮细胞的细胞核中表达，在组织或细胞受伤时释放，被称为“警报”细胞因子(alarmin)。许多炎症细胞和免疫细胞都是IL-33的靶细胞，如肥大细胞、2型固有淋巴样细胞(ILC2s)、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、CD4-T细胞等。IL-33在II型固有免疫反应和过敏性炎症的启动和扩增中发挥了中心作用。根据组织环境的不同，IL-33在寄生和病毒宿主防御、组织修复和内稳态中发挥着广泛的作用。IL-33已经进化出多种复杂的调控机制来控制其活性，包括核隔离和蛋白水解过程。它涉及许多疾病，包括过敏性、炎症性和感染性疾病，是治疗严重哮喘的一个有前景的靶点。
IL-33是一个30kDa(270aa)的蛋白，存在于暴露于环境中的血管、粘膜和许多其他组织中，构成抵御病原体的第一道防线。IL-33的C端部分(112–270aa)有一个由12条β股组成的三维结构，构成一个β-三叶折叠，具有IL-1/FGF家庭成员特征。IL-33是孤儿受体IL-1RL1b/ST2的细胞外配体，具有细胞因子活性，但IL-33与其他IL-1家族成员没有共同祖先，这使得IL-33成为IL-1细胞因子超家族的非典型成员。
在稳定状态下，IL-33作为全长蛋白储存在细胞核中，多种内源性炎症蛋白酶通过裂解IL-33参与其激活成熟过程。例如，在炎症过程中，由中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶，组织蛋白酶G和弹性蛋白酶，可以切割人全长IL-331-270，并产生IL-3395-270、IL-3399-270和IL-33109-270的成熟形式，保留完整的IL-1样细胞因子域，且比全长IL-33的生物活性高10倍；在同一研究中，发现小鼠IL-33也被组织蛋白酶G和中性粒细胞弹性酶切割，产生IL-33102-266片段。
IL-33蛋白水解裂解的机制
在细胞受损时，IL-33被迅速释放到细胞外空间，作为内源性危险信号。以过敏性炎症为例，气道上皮和内皮细胞在受到空气中的过敏原、病毒、香烟烟雾和污染物等刺激后释放IL-33，一旦IL-33与ST2受体结合，二聚复合体招募IL1RAcP(IL-1受体附属蛋白)共受体，形成新的结合体。ST2和IL1RAcP受体的TIR结构域的二聚化导致MyD88结合，从而激活TRAF6，从而激活下游的NFκB和MAPK通路。
IL-33/ST2在过敏性炎症中的信号通路
IL-33/ST2作为细胞间信号系统出现，参与抗原/过敏原反应，涉及许多疾病，包括过敏性、炎症性和感染性疾病，是治疗严重哮喘的一个有前景的靶点。IL-33还与影响各种器官的许多慢性炎症和/或纤维化病理有关，如溃疡性结肠炎或COPD(慢性阻塞性肺疾病)。它还涉及传染病(败血症、蠕虫、病毒或细菌感染)、心血管疾病(动脉粥样硬化)、肾脏疾病、代谢性疾病和肿瘤，在这些病理中起保护或有害作用。因此，IL-33/ST2通路可能是治疗某些疾病的首选药物靶点，赛诺菲、阿斯利康、礼来、三生国健、迈威生物等国内外药企已展开布局。
例如，2021年10月28日《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了抗IL-33单抗Itepekimab治疗中重度哮喘的2期临床试验结果。结果显示Itepekimab有望为患有中度至重度哮喘的患者提供替代治疗，Itepekimab在2期临床试验中显示出良好的安全性和有效性。Itepekimab是由赛诺菲与再生元合作开发的一种抗IL-33单克隆抗体。
阿斯利康靶向IL-33的单抗MEDI3506正处于临床三期阶段。12月30日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站公示，MEDI3506注射液已获得治疗COPD患者的附加维持治疗的临床试验默示许可。更多药物临床进展如下表所示。
靶向IL-33/ST2的药物研发进展（药渡数据）
2021年12月29日，迈威生物宣布其抗ST2抗体(研发代号：9MW1911)I期临床研究在中国完成首组健康受试者入组。9MW1911机制在于阻断IL-33/ST2相互作用，用于治疗哮喘、慢阻肺和特应性皮炎等自身免疫性疾病，为国内首个靶向IL-33/ST2的创新药。目前全球尚无同靶点抗体药物上市。
迈威生物联合创始人、CEO刘大涛博士表示“9MW1911是国内首个应用于人体临床研究的抗ST2抗体。这体现了迈威生物在做‘中国首创’方面的能力和决心。我们将持续强化源头创新能力，迈威生物的目标是做‘全球首创’，为更多患者提供新的治疗选择。”(迈威生物官网)
IL-33在细胞核表达，又有IL-1样细胞因子结构域，所以它被认为是一种双功能蛋白质，既是一种细胞因子，又是一种核因子。IL-33/ST2作为一对配体受体，在多种疾病的保护和恶化方面都发挥作用，是治疗包括严重哮喘等多种疾病的靶向途径。
越来越多的研究表明，除了在2型和1型免疫中发挥作用外，IL-33调节过多的生理过程，取决于环境和调控ST2受体在靶细胞上分布的微环境。IL-33超出了它的警报功能，表现为一个多效细胞因子。IL-33蛋白的表达必须得到精细的调控，才能在危险的情况下充分发挥其警报功能，参与各种急性或慢性病理的发展。IL-33生物学的许多方面还没有很好地了解，一些基本的重要的生物学问题仍然存在，特别是：IL-33的的mRNA和蛋白表达水平在不同生理和病理生理环境下是如何调控的?IL-33何时以及如何释放到细胞外环境?IL-33释放的分子机制是什么?毫无疑问，科学界对IL-33日益增长的兴趣应该会让这些问题迅速得到回答。
ACROBiosystems开发了一系列高品质的IL-33及IL-33受体蛋白ST2及IL1RAcP，助力IL-33相关药物研发。IL-33的表达区间为109-270，包含完整的IL-1样细胞因子域。
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经SDS-PAGE验证，生物素化Human IL-33, His, Avitag (Cat.No. IL3-H82H5)纯度高于 90%；经SEC-MALS验证，生物素化Human IL-33, His, Avitag(Cat.No. IL3-H82H5)纯度于90%，该蛋白分子量在25-40 kDa左右。
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经BLI验证，装载到Protein A传感器上的Human IL-1RL1, Fc Tag (Cat.No. IL1-H5250)可以特异性结合Human IL-33, His Tag (Cat.No. IL3-H52H7)，亲和力常数为1.31 nM (ForteBio Octet Red96e)。
参考文献
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Its Activity. Cells. 2022, 11(1),107. https://doi.org/10.3390/cells11010107
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Nawijn. The central role of IL-33/IL-1RL1 pathway in asthma:From
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