【靶点聚焦】CXCR4，治疗艾滋病和癌症的“超能”靶点

CXCR4属于G蛋白偶联受体家族(GPCRs)，CXCR4为7次跨膜蛋白，全长共有352个氨基酸，组成由-NH₂在外、-COOH在内的迂回状表面受体。CXCR4编码基因位于人染色体2q21，主要表达于单核细胞、中性粒细胞和激活的T细胞。

CXCR4的拓扑结构图¹

CXCR4属于趋化因子家族，根据N端保守的半胱氨酸残基数量及间距，趋化因子可以大致分为4类：C、CC、CXC(CXCR4属于此类)和CX3C，其中CC、CXC和CX3C都具有4个保守的半胱氨酸残基，而C只有2个半胱氨酸，对应于其他类的第2和第4位。CXC和CX3C趋化因子的区别在于第一个和第二个半胱氨酸之间存在一个(CXC)或三个(CX3C) 氨基酸，而CC趋化因子的前两个半胱氨酸是相邻的。

趋化因子分类²

CXCL12(SDF)是CXCR4的独特性受体，已经发现CXCR4和CXCL12相互作用，通过在原发瘤灶与转移性灶之间创造一种趋化性梯度而介导器官特异性转移。因此，CXCR4-CXCL12介导的信号可以很好地解释其在调节实体肿瘤器官特异性转移中的巨大作用。

主要的趋化因子受体及其配体³

CXCR4通过与特异性配体CXCL12结合，在胚胎发育、细胞迁移、血管发生、免疫应答、干细胞归巢、炎症反应、肿瘤生长和转移中发挥重要的作用。CXCR4敲除小鼠表现出胚胎致死，并存在血管发育、造血和心脏生成缺陷，进一步证明CXCR4重要的生理作用。

CXCR4信号通路⁴

由于CXCR4与CD4蛋白一起作用，作为HIV的共受体，支持HIV进入细胞。如下图所示，HIV病毒胞膜上的gp120在感染CD4 T细胞中起关键作用，gp120和受体CD4结合时，必须同时和辅助受体如CXCR4结合才能进入细胞。因此，CXCR4拮抗剂常被用于HIV治疗。

CXCR4与CD4相互作用，介导HIV-1进入细胞的结构模型⁵

利用CXCR4可以调节造血干细胞的迁移，在临床对骨髓造血干细胞移植可能有重要作用。此外，CXCR4在多种癌症中的高表达，目前已在23种不同来源的不同癌症中被检测到表达，肿瘤细胞CXCR4的过表达有助于肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移、复发和耐药。CXCR4拮抗剂已被证明可以破坏肿瘤-间质相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，并降低肿瘤生长和转移负担。因此，靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。

目前处于积极开发状态下的靶向CXCR4药物开发共有22项，主要为小分子拮抗剂，同时也有抗体药物、基因疗法和CAR-T疗法。其中有1项上市药物，是靶向CXCR4的小分子拮抗剂，普乐沙福(Mozobil)，别名Plerixafo，2018年在中国上市，主要用于与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用动员造血干细胞治疗、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤治疗。由百时美施贵宝开发的抗体药物Ulocuplumab，目前处于临床II期，主要适应症为白血病、多发性骨髓瘤、WHIM 综合征。

参考文献

1、  Rosenkilde MM, Gerlach LO, Hatse S, Skerlj RT,Schols D, Bridger GJ, Schwartz TW. Molecular mechanism of action of monocyclam versus bicyclam non-peptide antagonists in the CXCR4 chemokine receptor. J BiolChem. 2007 Sep 14;282(37):27354-27365. doi: 10.1074/jbc.M704739200. Epub 2007Jun 28. PMID: 17599916.

2、  http://dxline.info/diseases/chemokine#prettyPhoto

3、  Vilgelm AE, Richmond A. Chemokines ModulateImmune Surveillance in Tumorigenesis, Metastasis, and Response to Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Feb 27;10:333. doi:10.3389/fimmu.2019.00333. PMID: 30873179; PMCID: PMC6400988.

4、  Kaiser LM, Hunter ZR, Treon SP, Buske C. CXCR4in Waldenström's Macroglobulinema: chances and challenges. Leukemia. 2021Feb;35(2):333-345. doi: 10.1038/s41375-020-01102-3. Epub 2020 Dec 3. PMID:33273682; PMCID: PMC7862063.

5、  Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC. Structures of the CXCR4 chemokine GPCR with small-molecule and cyclic peptide antagonists. Science. 2010 Nov19;330(6007):1066-71. doi: 10.1126/science.1194396. Epub 2010 Oct 7. PMID:20929726; PMCID: PMC3074590.