表1 12款上市ADC药物
由于ADC药物的结构较为复杂,且不同ADC药物的设计存在较大差异。即使同一靶点的不同药物,由于识别位点、连接位点、Linker及所连接Payload的不同,它们的效用会有所差异,引发的副作用也各不同。常见的毒副作用包括肝毒性、肺毒性、心脏毒性、消化道不良反应、血液学不良反应、输液反应、周围神经病变。增加对ADC效用机制的了解,可以稳步改进ADC设计方案并更好地管理副作用。
Payload的释放机制因Linker类型而异。不可裂解Linker是通过细胞内溶酶体的作用,释放出Payload;而可裂解Linker可利用肿瘤微环境特异性释放Payload,且根据裂解机理不同分为:化学裂解连接子和酶裂解连接子,其中化学裂解连接子包括腙键和二硫键,酶裂解连接子主要包括葡萄糖键和多肽键。
表2 可裂解Linker分类及特点
如Seagen/武田制药的Adcetris和Padcev、罗氏的Polivy、Seagen/Genmab的Tivdak,其Linker均依赖于溶酶体蛋白酶组织蛋白酶 B的切割,进而释放Payload杀伤肿瘤细胞。
图2 Cathepsin B酶切机制
为助力ADC药物研发,ACROBiosystems自主研发了高酶活的Cathepsin B蛋白产品(Cat.No. CTB-H5222),可用于评估酶切效果,保证payload在胞内高效释放。
产品特征如下:
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高酶活,酶活> 2,500 pmol/min/µg,裂解效率高;
>>>> 采用HEK293表达,更接近蛋白天然构象;
>>>> 高纯度:经SDS-PAGE验证>95%。
Human Cathepsin B / CTSB Protein, His Tag (active enzyme) (Cat.No.CTB-H5222)通过其水解荧光肽底物 Z-LR-AMC,测定比活性 >2,500 pmol/min/µg(QC tested)。
经SDS-PAGE验证,Human Cathepsin B, His Tag(Cat. No. CTB-H5222)的纯度高于95%
除了多肽Linker裂解酶外,针对靶点的选择以及临床前的药效评价等ADC研发过程中其他关键点,ACROBiosystems还可提供多种高质量靶点蛋白;抗MMAE抗体和多种抗独特型抗体;SPR/BLI亲和力检测及ADA开发服务,这一系列产品可满足从ADC从抗体制备,筛选到后期的生产质控全流程,协助加速ADC药物研发。
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参考文献
[1] Baah S , Laws M , Rahman K M . Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review[J]. Molecules (Basel, Switzerland), 26(10):2943.
[2] Mckertish C M , Kayser V . Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer[J].
[3] Pandiella A . Novel ADCs and Strategies to Overcome Resistance to Anti-HER2 ADCs[J]. Cancers, 2021, 14.
[4] 证券研究报告
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