【前沿进展】【聚焦】“渐冻症”：肌萎缩侧索硬化症

ALS的病理生理学机制

临床发现，有家族遗传史的人群发病率明显增高，而遗传学和环境因素共同作用增加了散发性患病的风险。我国缺乏ALS发病率的确切调查，国外流行病学数据显示，2013年美国ALS患病率约为5/100,000，约10%的ALS是家族性，以孟德尔常染色体显性方式遗传。9号染色体开放阅读框72基因（C9orf72）中六个核苷酸G₄C₂异常重复扩增是ALS最常见的遗传病因，占家族性ALS的30%-40%，该异常还会导致额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）。另外编码超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD1），反式激活应答DNA结合蛋白-43（Transactive response DNA binding protein-43，TDP-43）和肉瘤融合蛋白（FUS）的基因突变，占家族性ALS的50%以上，此外还有其他约30个基因被确定导致或增加ALS患病风险。

目前ALS的发病机制仍不清楚，但与ALS相关的病理学特征和基因突变为该病的病因学提供了重要的线索。许多神经退行性疾病的一个共同特征是组成神经系统的细胞内有蛋白质的聚集导致细胞功能障碍甚至死亡。

临床病理学显示，97%的ALS患者大脑表现出 TDP-43的异位聚集（从细胞核转移到细胞浆并形成蛋白聚集），细胞和动物研究也证实了这种病理性TDP-43的神经元毒性。因此，研究病理性TDP-43相关的机制，成为攻克ALS的重要方向。2021年Nature Structural & Molecular Biology上发表的研究提出了一个涉及氧化应激的正反馈循环调控模型（feed-forward loop）。该研究认为TDP-43出核在细胞质中聚集，一方面通过对 microRNA的捕获作用，减弱了下游靶标mRNAs受到的抑制效应，使得部分线粒体基因的表达增强；而另一方面诱导特异的线粒体蛋白共同聚集，导致其功能缺失。这造成线粒体结构和功能失衡，导致ROS升高，进一步增强TDP-43的截断（truncation）和聚集（aggregation）。这种正馈循环揭示氧化应激与特定基因突变的共同作用可能是ALS疾病起始和发展的重要机制之一。

仅表达于中枢神经系统小胶质细胞的髓样细胞触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2），其突变是包括阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)多种神经退行性疾病的高风险因子。也有临床报道提示，TREM2突变同样增加ALS的患病风险。2021年发表于Nature Neuroscience上的研究首次证实小胶质细胞TREM2在TDP-43相关的神经退行性疾病（不仅限于ALS）中的保护作用，而且首次报道了TDP-43是小胶质细胞TREM2的配体。基于此，在特定疾病阶段，一定程度上增加小胶质细胞TREM2表达和活性可能有助于缓解ALS相关的功能障碍。有TREM2激动型单抗药物在AD动物模型中进行了试验，单剂量TREM2 激动型单抗药物促进了小胶质细胞代谢激活和增殖，从而增强了对淀粉样蛋白β（Aβ）的吞噬。

利鲁唑（Riluzole）一种谷氨酸受体拮抗剂，1995年被 FDA 批准用于治疗 ALS，2017年FDA又批准了原来用于治疗急性缺血性中风的一种自由基清除剂和强效抗氧化剂依达拉奉（edaravone）用于治疗ALS。除了具有药物再利用前景的依佐他滨（Ezogabine）、雷沙吉兰（Rasagiline）等，药物开发研究者也在小分子化药、基因致病、生物药物以及细胞治疗方向积极探索，开发用于治疗ALS的药物。

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