【靶点聚焦】全长四次跨膜蛋白Claudin 6

Claudin 6(CLDN6)是一种细胞间的黏附分子，在细胞周围形成紧密连接并调节表皮层的通透性，防止溶质和水自由通过细胞。在表皮中过度表达Claudin 6的纯合小鼠，表现出通透性屏障功能缺陷，在出生48h内引起脱水和死亡。同时，该蛋白也是丙型肝炎病毒（HCV）进入的辅因子，在293T细胞中过表达claudin6可赋予HCV进入的易感性。研究发现，Claudin 6 在正常成人组织中未检测到表达，而在多种实体肿瘤组织如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌上呈高表达，因此，Claudin 6很有可能是继Claudin 18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。

人正常组织（上）和癌症（下）中Claudin 6的mRNA表达情况

靶向Claudin 6的药物研究可谓是全面开花，展现出竞相突破的景象。

安斯泰来以12.8亿欧元收购Ganymed，除了看准核心资产，靶向Claudin 18.2的IMAB362，扩充其免疫肿瘤学管线，其靶向Claudin 6 的IgG1抗IMAB027（ASP1650）同样值得关注。在临床前研究中，IMAB027的结合具有Claudin 6特异性，作为单药通过ADCC和CDC诱导Claudin 6+肿瘤细胞死亡，从而发挥体外和体内抗肿瘤活性。此外，在Claudin 6异质性表达的肿瘤中，化疗可使细胞对IMAB027诱导的ADCC敏感，而与化疗药物联合使用可能增强化疗的抗肿瘤作用。IMAB027于2020年10月完成II期临床试验，但因未达到主要临床终点而终止。此外，上海吉凯基因和天境生物的Claudin 6单抗GB-7008处于临床前开发阶段，适应症为睾丸肿瘤和卵巢癌。

肿瘤细胞系可塑性是治疗性耐药和肿瘤复发的关键机制。高可塑性肿瘤细胞可以表型转换为耐药状态，以避免药物毒性。广州医科大学附属肿瘤医院及研究所基于跨膜紧密连接蛋白Claudin 6作为一个与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的细胞系可塑性相关的治疗靶点，制备了一种以DM1为payload偶联Claudin 6单克隆抗体的新型抗Claudin 6-DM1抗体偶联药物，在HCC细胞系和原发性肿瘤的临床前数据显示，Claudin 6-DM1作为单一药物或与索拉非尼联合在HCC治疗中具有有效的抗肿瘤疗效。

BioNTech团队设计了一款同时靶向CD3×Claudin 6的双抗6PHU3 /bi-(scFv)2，旨在通过激活T细胞，诱导T细胞对Claudin 6阳性肿瘤细胞进行杀伤。经体内药效实验证实，6PHU3的高选择性靶向杀伤是有效的。6PHU3很有可能是治疗Claudin 6+实体瘤的有效方法。

6PHU3选择性地与Claudin 6和CD3结合

CAR对Claudin 6这种表面分子的高灵敏度、精确特异性和强效性使得Claudin 6成为CAR- T细胞治疗实体癌症的理想靶点。BioNTech除了Claudin 6×CD3双抗BNT142的布局外，在CAR-T领域也有布局，BNT211是一种靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法，在BioNTech的早期临床开发中用于治疗实体肿瘤，目前处于临床I/II期。

BioNTech创新研发管线

Claudin 6在健康成人组织中严格沉默，但在各种高医疗需求的实体肿瘤中异常激活，呈现高水平的表达，因此，Claudin 6被认为是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点，靶向Claudin 6的单抗、ADC、双抗、CAR-T等不同药物类型的研究为实体瘤免疫治疗带来新的策略，也带来新的希望。

ACROBiosystems凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发HEK293系统表达，表达区间为Met 1 - Val 220的全长Claudin 6 -VLP蛋白，助力靶向Claudin 6的药物及疗法研发。

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全长Claudin 6蛋白产品优势

蛋白具有天然完整构象;

VLP固有特征可带来更高的免疫原性;

高生物活性经与抗体结合验证;

大小为100-300 nm，高均一度经DLS验证，可作为树突状细胞和噬菌体展示的最佳靶点;

可应用于免疫/ELISA/SPR/BLI/细胞实验等场景。

全长Claudin 6蛋白验证数据

ACRO"膜杰作"  全长四次跨膜蛋白Claudin 6 (Cat. No. CL6-HF2G5)

>>>高生物活性经抗体结合验证

经ELISA验证，固定的Human Claudin-6 Full Length Protein-VLP (Cat. No. CL6-HF2G5)可特异性结合Anti-Human Claudin-6 Antibody, Human IgG1，线性区间为0.01-0.625 μg/mL (QC检测)。

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>>>高均一度经DLS验证

经动态光散射(DLS)测定，全长Claudin 6-VLP (Cat. No.  CL6-HF2G5)的平均半径为80 ~ 100 nm，强度比例大于95%。

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参考文献

1、Kong F E, Li G M, Tang Y Q, et al. Targeting tumor lineage plasticity in hepatocellular carcinoma using an anti-CLAUDIN 6 antibody-drug conjugate[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(579), DOI: 10.1126/scitranslmed.abb6282

2、Junko Matsuzaki, Shashikant Lele, Kunle Odunsi & Takemasa Tsuji Identification of Claudin 6-specific HLA class I- and HLA class II-restricted T cell receptors for cellular immunotherapy in ovarian cancer, OncoImmunology, 2022, 11:1, 2020983, DOI:10.1080/2162402X.2021.2020983

3、药渡数据

4、https://investors.biontech.de/node/9121/html

5、Christiane R. Stadler, Hayat Bähr-Mahmud, Laura M. Plum, Kathrin Schmoldt, Anne C. Kölsch, Özlem Türeci & Ugur Sahin (2016) Characterization of the firstin-class T-cell-engaging bispecific single-chain antibody for targeted immunotherapy of solid tumors expressing the oncofetal protein Claudin 6, OncoImmunology, 5:3, e1091555, DOI:10.1080/2162402X.2015.1091555