Aneuro
遗传因素包括人种和个体易感性两个方面;
环境因素则包括病毒感染、环境污染、频繁的免疫接种、转基因食品和各种手术创伤等诸多方面。
整合素α-4(ITGA4)基因被认为是影响MS发病的遗传因素之一,其编码的ITGA4在MS中协助白细胞跨越血脑屏障的迁移。因此,ITGA4是MS的一个有效治疗靶点。针对此靶点开发的 Natalizumab(纳他利珠单抗),2004年获得美国FDA批准用于治疗MS和克罗恩氏病。他珠单抗可有效治疗两种疾病的症状,增加缓解率及预防MS患者的复发,视力丧失,认知能力下降并显着改善生活质量。
纳他利珠单抗治疗MS的作用机制
I型干扰素受体(IFNAR1)基因编码一种I型膜蛋白,构成了干扰素α和β受体的两条链中的一条。I型干扰素的受体由IFNAR1和IFNAR2两个亚单位组成。IFNAR1结合I型IFN后,可激活对调节生长、存活、分化、病原体抗性和抗病毒免疫至关重要的JAK-STAT信号通路,触发许多蛋白质的酪氨酸磷酸化,包括JAK、TYK2、STAT蛋白质等。IFN/IFNAR1激活免疫机制也是MS治疗的重要靶点。
IFN/IFNAR1信号通路
鞘氨醇-1-磷酸盐受体5(S1PR5)主要在CNS白质束中表达,并显著地由少突胶质细胞表达,参与和调节自然杀伤细胞的贩运。靶向S1PR的调节剂是一类较新的疗法,是第一个治疗MS的口服疗法,也是第一个获准用于儿童MS的疗法,以及第一个证明对继发性进展性MS(SPMS)有效的疗法。其主要作用机制是通过结合淋巴细胞上的S1PR亚型,导致受体内化和失去对驱动淋巴细胞从淋巴结排出的S1P梯度的反应性。循环淋巴细胞的减少可能限制了炎症细胞向中枢神经系统的迁移。四种S1PR调节剂(fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod)已获得批准用于治疗MS。
靶向CD20的单抗药Ocrelizumab于2017年3月获批上市,为全球首个针对原发进展型MS的药物。最近临床研究表明,在复发缓解型MS患者中使用Rituximab可迅速减少B细胞,以及髓鞘病变和临床复发,效果持续3-12个月。在Rituximab在复发缓解MS患者中的II期研究中,显示MRI和疾病活性临床标志物显着降低。共有104例RRMS患者被随机分配到2×1000mg静脉注射Rituximab或安慰剂,并监测48周。与安慰剂组相比,Rituximab组分别在第24周和第36周显示出造影剂增强MRI病变数量(p <0.001)和T2病变体积(p = 0.04)显著减少。Rituximab组进一步降低了MS年化复发率,在24周时有统计学意义,但在48周时没有统计学意义。
CD52是一种存在于所有淋巴细胞和单核细胞上的细胞表面抗原。靶向CD52的人源化单克隆抗体Alemtuzumab/阿仑单抗于2001年5月获FDA批准上市用于白血病治疗,在2014年被墨西哥授予了MS孤儿药资格。两项Ⅲ期临床研究证实了阿仑单抗的有效性,与干扰素相比,年复发率降低55%,残疾进展率相似。然而,因阿仑单抗有严重的不良反应,特别是继发性自身免疫性疾病,2019年,欧洲药品管理局建议限制阿仑单抗应在成人MS中使用。
小结
Aneuro聚焦脑科学研究领域,针对MS药物及疗法开发,可提供整合素α-4(ITGA4)、I型干扰素受体(IFNAR1)、CD20、CD52等靶点蛋白,更多MS诊疗相关蛋白持续开发中(包括S1PR5),敬请关注。如有需求或更多开发建议,欢迎与我们联系。
ITGA4 | IFNAR1 |
CD20 | CD52 |
参考文献
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