【靶点聚焦】【靶点新势力】DDR1，又一多肿瘤免疫治疗新靶标

盘状结构域受体(Discoidin Domain Receptor, DDR)是具有酪氨酸激酶活性的胶原蛋白受体。该受体家族包含DDR1和DDR2两个成员，DDR2主要在胚胎中胚层的结缔组织中表达。DDR1则主要在上皮细胞和受刺激的外周血单个核细胞及T细胞中表达，参与如细胞增殖、迁移、存活和分化等关键的细胞过程外，还可以控制细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重塑。目前已知DDR1在多种肿瘤中异常上调表达，且与不良预后相关。此外，研究表明抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境中的免疫抑制作用，因而被认为是肿瘤免疫治疗的一个潜力靶点。

需要注意的是，DDR1功能因肿瘤种类而异：一方面，在胰腺导管腺癌治疗中，抑制DDR1的激酶活性可以减缓肿瘤进展。在结直肠癌中，DDR1抑制会减少癌细胞的侵袭和转移；在胶质母细胞瘤(GBM)中DDR1抑制会诱导细胞自噬以提高治疗敏感性；在胰腺导管腺癌中，抑制DDR1可减缓肿瘤进展并增强对标准护理PDA方案的治疗反应。另一方面，研究人员也发现激酶活性对于DDR1在癌症发展中的功能不是必需的，DDR1能够通过形成DDR1-Par3/Par6复合物促进癌细胞集体迁移，与其激酶活性或胶原结合无关。例如在乳腺癌细胞的侵袭过程中，DDR1通过独立于其激酶活性的非规范信号传导调节乳腺癌的多器官部位转移(1-3)。

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)作为最致命的人类癌症之一，具有恶性程度高、易侵袭转移、治疗效果差、预后差等特点；尽管之前研究已确认DDR1可以通过多种途径促进肝细胞癌(HCC)进展，但DDR1在HCC机制中作用和机制一直未明确（Fig. 1）(2)。

Figue.1

Ligand and mechanism of DDR1 in HCC.

最近，华中科技大学附属同济医院张必翔团队进一步对DDR1在HCC进展中的作用进行了研究，发现DDR1在HCC转移中的功能既依赖于胶原蛋白，也依赖于其激酶活性，会通过胶原诱导的DDR1/PSD4/ARF6促进HCC迁移、侵袭和肺转移。该团队利用质谱分析确定ARF6是一种新的DDR1结合配体，DDR1诱导ARF6-GTP的水平依赖于其在HCC细胞中的激酶活性，这可能是DDR1介导的HCC转移的原因；进一步的研究揭示，DDR1可以通过招募胶原蛋白依赖性的PSD4激活ARF6，DDR1/PSD4/ARF6信号轴在胶原诱导的DDR1信号传导调节肝细胞癌细胞迁移、侵袭和肺转移中起重要的诱导作用（Fig.2） (3)。

Figure.2

Proposed oncogenic DDR1/PSD4/ARF6 signaling pathway in HCCmetastasis.

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