【靶点聚焦】细说：APOE和阿尔茨海默病

人类载脂蛋白E (Apolipoprotein E，APOE)是一种由299个氨基酸组成的34kDa糖蛋白，由位于19号染色体上的APOE基因编码。APOE的功能是作为血浆脂蛋白的一个组成部分，在不同器官的细胞之间和特定组织内运输脂质。在中枢神经系统中，APOE在星形胶质细胞、小胶质细胞、血管壁细胞和脉络丛细胞中大量表达，并少量表达在应激神经元中。APOE可以作为配体与特定的细胞表面受体结合，从而调节脂蛋白从血浆中清除。这些受体包括低密度脂蛋白受体家族成员和硫酸肝素蛋白多糖。

APOE的三个异构体，APOE2，APOE3, APOE4, 仅区别于APOE基因水平上两个位点的改变，反应到蛋白层面就是第112个氨基酸和第158个氨基酸是半胱氨酸（Cys）还是精氨酸（Arg）：

这两个位置的单一氨基酸差异影响了APOE的结构和功能，从而调节了其与脂质和受体的结合特性。

APOE的三个异构体

全基因组关联分析（GWAS）证实，APOE的ε4等位基因是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素。无论是否存在ε2或ε3等位基因，携带一个或两个ε4等位基因会使AD发病的几率分别增加3-4倍或9-15倍。如果把分布最广的APOE3纯合人群的AD发病率作为基准，含有APOE4人群的AD发病率都是高于APOE3纯合人群的，两种杂合含APOE4的人群AD的患病概率分别是APOE3纯合的2.6和3.6倍，而纯合的APOE4的AD发病率则可增加到15.5倍。相比之下，具有APOE2基因型的人的AD患病率明显低于APOE3，这表明ε2等位基因的保护作用。

APOE基因型、AD风险与Aβ沉积

不同的APOE异构体不同程度地清除大脑间质液（ISF）中可溶性Aβ，调节Aβ的聚集和沉积。其中APOE4的效率低于APOE2或APOE3。另外，APOE也参与了Aβ纤维的形成。正如体外和体内研究显示，APOE4异构体通过加速Aβ肽的初始播种或成核而促进Aβ纤维的形成。

APOE亚型和Aβ聚集与清除

APOE4在AD的发病机制中既参与毒性功能的增加、又与神经保护功能的丧失有关。

APOE4在阿尔茨海默病发病中的作用

除Aβ外，携带纯合APOE4的人比杂合人群出现更多的Tau聚集，而且APOE4在小鼠神经元中的过度表达会增加Tau的磷酸化水平。然而，有人提出，APOE4对Tau蛋白病的影响取决于是否同时存在淀粉样病变。AD常常与其他痴呆症同时存在，因此AD与其他疾病的病理也常常同时存在。研究发现APOE 4也是synuclein 相关疾病（如DLB）以及TDP43蛋白病（如ALS）的一个遗传风险因素。但是尚不清楚这种影响是否完全独立于AD的病理。

APOE4影响AD的作用机制

增加APOE的整体表达可能通过加速Aβ代谢和促进APOE在脂质代谢和突触发育中的功能来预防或减缓AD的进展。另外，鉴于APOE的表达是由过氧化物酶体激活受体-γ和肝脏X受体LXRs控制的，它们与视黄醇X受体RXRs形成复合物，这些受体的激动剂或拮抗剂是APOE调节剂的潜在选择。事实上，最近已有研究证明，口服RXR激动剂bexarotene在淀粉样蛋白小鼠模型中，可以减少Aβ斑块的沉积，并改善认知功能。LXR激动剂TO901317也可以增加了大脑中的APOE水平，促进了Aβ42的清除，并逆转了淀粉样小鼠模型的背景记忆缺失。

研究表明，APOE4结构校正剂PH002可以减少APOE4的片段化，并降低APOE4对Aβ产生、Tau磷酸化和GABA能神经元退化的影响。Aβ通过氨基酸残基12-28与APOE相互作用。模仿这一序列的合成肽Aβ12-28P可以减少Aβ的沉积并改善淀粉样蛋白小鼠模型的记忆障碍。另外通过基因编辑手段，将APOE4转换为APOE3也可以减少APOE4的有害影响。

高纯度

经SDS-PAGE验证，Human Apolipoprotein E, His Tag(Cat. No. APE-H5246)纯度高于 90%。

高生物活性

经BLI验证，固化在SA生物传感器上的Biotinylated Human TREM2, His,Avitag (Cat. No. TR2-H82E7) 可特异性结合Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，亲和力常数为 37.1 nM (ForteBio Octet Red96e) 。

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