在刚结束的2022 ASCO年会上，更新最多、数据最亮眼的非抗体偶联药物（ADC）莫属。明星药物Enhertu一骑绝尘，再度大放异彩，来自荣昌生物、乐普生物、科伦药业、同宜医药的多款国产 ADC也公布了靓丽的研究数据。产品异彩纷呈，覆盖卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌等多种适应症，为多个癌种的临床治疗提供了新的选择。小编在该文中分别为您全面梳理了本届ASCO大会上ADC药物在乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、 霍奇金淋巴瘤中的最新进展 。
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作为ADC中成功代表药物Enhertu（DS8201）（靶向HER2），在证明其在HER2阳性乳癌的后线以及二线绝对的治疗地位后，2022年6月，阿斯利康和第一三共在ASCO年会上又公布另一重磅研究DESTINY-Breast04的研究结果，研究纳入了HER2低表达的晚期乳腺癌患者，这些患者接受过至少1-2线的系统化疗，以2：1比例随机分配至DS-8201治疗组或医生给予的传统后线化疗，主要终点为PFS。结果显示DS8201在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中，均表现出良好的改善效果。Enhertu首次在HER2低表达晚期乳腺癌治疗中显示突破性疗效，在HER2低表达乳癌人群中获得了优于传统化疗的阳性结果，望改写乳腺癌疾病分类及治疗标准！
DESTINY-Breast04研究设计
图源：阿斯利康官网，国盛证券研究所
相比于传统ADC，DS8201采用新一代的Linker和Payload。细胞毒性药物为 DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd，相比常见化疗药物伊立替康活性代谢产物SN38活性提高10倍。DXd亲水性、透膜性均优异，具有强细胞膜穿透能力；肿瘤细胞特异性内吞后，蛋白酶可切割 linker实现载药释放、在血浆中浓度稳定。单个抗体载药量达史上最高的DAR=8；进入肿瘤细胞并发挥细胞毒性作用后，可同时杀灭临近的肿瘤细胞，即“旁观者效应”。
ErbB3是HER家族的成员，在各种肿瘤中普遍表达，约30-50%乳腺癌表达HER3，与肿瘤的发生、发展和患者预后都密切相关，成为潜在的治疗靶点。但靶向HER3的单克隆抗体的活性有限，且HER3几乎没有胞内酪氨酸激酶活性，而不易被小分子抑制剂阻断，因而针对HER3的靶向治疗多年未有突破，屡屡失败。
全球首款HER3的新一代ADC药物 Patritumabderuxtecan（HER3-TDXd）是由靶向HER3的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体patritumab、稳定的可裂解四肽Linker和拓扑异构酶I抑制剂（依沙替康衍生物）组成，成为了靶向HER3的新期待。
本次ASCO大会上公布了HER3-TDXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性，结果表明该药显示出ORR和PFS的获益，但其有效性和安全性需要更多的数据来证实。目前针对HER3这一靶点临床研究阶段的热点主要是 HER3双靶点双特异性抗体和靶向HER3 的ADC 类药物。
图源2022ASCO 大会
科伦药业则积极探索HER2ADC在乳腺癌中的治疗前景。A166为靶向HER2ADC药物，通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。A166的1期临床研究数据入选2022ASCO壁报。试验结论显示：A166既往证明的临床获益、安全性维持不变，在多线经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，A166具有可控的毒性和值得期待的抗肿瘤活性。
本次ASCO大会还公布了另一项ADC的III期TROPiCS-02研究结果，TROPiCS-02是一项一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索（SacituzumabGovitecan，SG）（针对TROP2靶点的ADC药物） 在接受过内分泌、CDK4/6抑制剂及紫杉烷治疗，以及晚期2-4 线化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。TROPiCS-02结果显示，主要终点PFS分别为5.5：4.0个月，HR=0.66，P=0.0003。ORR分别为21%：14%，疾病控制率分别为34%：22%。1.5月的PFS差异让部分学者质疑其临床价值，期待OS数据的成熟。对于多线治疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，SG的总体获益大于风险，成为这类治疗选择有限的患者的一种重要的新治疗选择。
图源2022ASCO 大会
除了靶向HER2、TROP-2以外，此外OxfordBioTherapeutics以及台湾浩鼎也分别在ASCO年会海报展示了其ADC药物BT076（靶向CD205）、OBI-999（靶向GloboH）在三阴性乳腺癌领域的进展。ADC型药物在乳腺癌形成了全面突起局势，有望在化疗与靶向中形成新的抗癌力量。
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RC-48是一款针对HER2靶点的国产ADC型药物，已经在胃癌获得适应症。荣昌生物本次ASCO以3项研究探索了其在晚期尿路上皮癌的治疗价值。
在尿路上皮癌领域，维迪西妥单抗的三项重磅研究涵盖了HER2-ADC联合抗PD-1、HER2阳性及HER2蛋白表达状态在尿路上皮癌（UC）患者中的准确检测，维迪西妥单抗在单药、联合用药的研究中均取得振奋人心的结果。不仅单药获得了50.5%的有效率，同时与PD1联合获得了71.8%的增值加效。以一药之力奠定该癌肿新靶标价值！
图源2022ASCO 大会
● 乐普生物MRG002（靶点HER2）
MRG002是乐普生物开发的靶向HER2的一款创新ADC产品，由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切连接子与AuristatinE（MMAE）偶联而成，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。
在ASCO会上，公布其HER2低表达乳腺癌的二期临床数据以及其在尿路上皮癌适应症的研究结果。结果显示：在一项单臂、多中心的II期研究中，在经过治疗的HER-2阳性不可切除的局部晚期或转移性UC患者中，MRG002具有一定的疗效，安全性可控，进一步的评估还在进行中。
● 安斯泰来EV-301研究：ADC药物以强势OS优势再次证明其在UC价值！
Enfortumabvedotin（EV）是针对Nectin-4靶点的ADC型药物，此次公布的24个月的随访数据显示，EV相比传统化疗可以显著延长晚期经治尿路上皮癌的总生存（12.91：8.94月）,HR=0.63，P=0.00015。
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研究设计
与其他癌肿的ADC不同，卵巢癌此类药物的靶点目前较为明确的是叶酸受体（FRα）和间皮素。
● Mirvetuximab Soravtansine：ImmunoGen（FRα ADC新药）
此次ASCO年会上，华东医药将报告其FRα ADC药物Mirvetuximab Soravtansine（简称MIRV）在FRα高复发性卵巢癌中的2期试验。在该项开放标签、多中心临床研究 (NCT04274426）中，17名患者ORR为71%，中位PFS为15个月，在FRα高表达的亚组中的ORR为80%。MIRV是唯一一款进入临床阶段的以FRα为靶点的ADC药物。目前，该疗法已向FDA申请BLA，前不久被授予优先审评资格。
图源 2022 ASCO 大会
【靶点新势力】ADC赛道拥挤，靶向FRα或是避免内卷的下一个选择
● 卫材（Eisai）和百时美施贵宝（BMS）的MORAb-202（FRα ADC新药）
MORAb-202由Farletuzumab（FRα抗体）与甲磺酸艾日布林（微管抑制剂）通过组织蛋白酶-B（CathepsinB）可切割接头偶联而成， DAR为4.0。在非临床研究中，MORAb-202表现出旁观者效应，对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。
【Cathepsin B】：多肽Linker高效水解的“排头兵”
● DS-6000a：Daiichi Sankyo(第一三共)的CDH6 ADC新药
DS-6000a是一种由Daiichi Sankyo开发的ADC(靶向CDH6，DAR=8)。这个靶点的功能仍有待进一步阐明，目前认为它与细胞粘附、上皮向间质转化和转移有关。本次ASCO Daiichi Sankyo披露了这款药在治疗肾细胞癌（RCC）和卵巢癌（OVC）的1期临床试验结果。在20例可评估的患者中，有6例患者达到PR，ORR为30%。DS-6000a在表达CDH6的RCC和OVC中抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。
DS-6000a分子示意图
Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是全球唯一一款靶向CEACAM5的ADC药物，由Sanofi自ImmunoGen引进。
Tusamitamab ravtansine由靶向 CEACAM5（又称CD66e）的人源化抗体（SAR408377）通过可切割链接子SPDB与细胞毒素DM4偶联。 临床前试验结果表明，SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并且具有明 确的剂量-应答关系。而具有相同链接子和DM4毒素的平行对照ADC--SAR3419并未表现出抗肿瘤活性。
● Telisotuzumab vedotin：AbbVie的c-Met ADC新药
Tusamitamab ravtansine由靶向 Telisotuzumab vedotin是由靶向c-Met的单抗与MMAE偶联而成，c-Met 是一种在 NSCLC中过度表达的受体酪氨酸激酶。FDA 已授予 Telisotuzumab vedotin突破性疗法认定，用于治疗晚期/转移性EGFR野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，其 c -Met 过表达，疾病在铂类治疗期间或之后出现进展。目前没有批准的癌症疗法专门针对 c-Met 过表达的 NSCLC 患者。
今年ASCO大会ADC药物FOR46研究入选了前列腺癌专场的口头报告。由于ADC药物在前列腺癌领域的应用尚属首次，因此该研究引人瞩目。
Tusamitamab ravtansine由靶向 FOR46由靶向CD46的抗体与MMAE偶联而成，CD46在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和治疗后转化的小细胞神经内分泌癌（SCNC）中高表达，而且在NHA治疗后的前列腺癌细胞中高表达。这就为FOR46治疗mCRPC提供了契机。
FOR46 在临床前研究中显示出有效的体外和体内抗肿瘤活性。FOR46 的体外研究表明它具有杀死肿瘤细胞的潜力，而对正常细胞没有影响。在患有人类前列腺癌的啮齿动物中，它消除了肿瘤并导致长期存活。
根据Ansell等在ASCO上发布的ECHELON-1临床试验研究结果，Seagen开发的靶向CD30 的ADC 药物brentuximab vedotin（Linker为MMAE，DAR为4），和阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪组成的A+AVD，有望取代传统ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪），成为III/IV期经典型霍奇金淋巴瘤患者的一线治疗方案。既往ECHELON-1临床试验数据表明，作为III/IV期经典型霍奇金淋巴瘤患者患者的一线方案5年随访后显示，A+AVD与ABVD相比，有长期的无进展生存期（PFS）获益，并且A+AVD长期安全性更好。
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