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CAR-T细胞通过识别肿瘤抗原并诱导细胞毒活性来发挥抗肿瘤活性，其临床疗效与T细胞功能的差异密切相关。分化程度较低的T细胞，例如幼稚T细胞(Tn)、T记忆干细胞(Tscm)和中央记忆T细胞(Tcm)，比效应记忆(Tem)和效应(Teff)T 细胞来源的CAR-T细胞药物更具抗肿瘤免疫活性。研究显示，采用不同的细胞因子组合培养方案可以获得不同表型的T细胞，因此，选取合适的细胞因子或者不同细胞因子搭配来培养T细胞，是增加CAR-T免疫细胞疗效的可行方法。
在体外分别使用含有IL-2和IL-15的培养基对鼠淋巴细胞细胞培养扩增时，结果显示，IL-2培养的T细胞主要分化为效应记忆(Tem)，而使用IL-15主要分化为中央记忆(Tcm)样表型；在功能方面，IL-15可促使T细胞分泌更多抗肿瘤因子如IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-2等[1]。
IL-15可促使T细胞分泌更多的抗肿瘤因子
ProcNatl Acad Sci U S A. 2004 Feb 17; 101(7): 1969–1974.
与IL-2相比，IL-7+15对CAR-CD19CD8+T细胞有更好扩增效果，同时保留了CD45RA和CCR7的表达，且CAR-T细胞在抗原特异性刺激后的效应功能以及抗肿瘤活性也更强，并伴有显著的IFN-γ分泌增加[2]。
IL7+15培养的CAR-T细胞抗肿瘤活性更强
Blood.2014 Jun 12; 123(24): 3750–3759.
对植入高肿瘤负荷Raji细胞的NSG小鼠输注CAR-T细胞，观察到IL-2培养扩增的CAR-T细胞半衰期较短，在输注后第3天消失，于此形成鲜明对比的是，IL-7+15扩增的CAR-T细胞在输注后的14天仍可检测到，并主要定位积累在肿瘤细胞聚集的脊髓处。在小鼠临床表现方面，IL-7+15扩增的CAR-T细胞在疾病/麻痹进展方面具有显着延迟[2]。
IL-7+15培养的CAR-T在体内存活时间长、抗肿瘤活性强
Blood. 2014 Jun 12; 123(24):3750–3759.
在一项CAIXCAR-T相关研究中，分别用IL-2、IL-7+15、IL-15+21扩增培养T细胞，结果显示，T细胞在IL-15+21中的增殖最好，具有更多幼稚表型的CD8+T细胞，并可诱导更强的CAR-T细胞杀伤功能[3]。
IL15+21扩增T效果最好、肿瘤杀伤力最强
HumGene Ther Methods. 2014 Dec 1; 25(6): 345–357.
综上，IL-7、IL-15、IL-21、IL-2等细胞因子在细胞疗法药物开发过程中发挥不可或缺的作用，跟药物临床上的治疗效果关系密切，是开发细胞治疗药物的重要原材料。实际上，国内外对于细胞治疗药物中关键原材料的选择有明确法规要求，如应尽量采用批准上市的药品或符合药典标准的原材料：药品级＞GMP级＞RUO级。鉴于大部分的原材料并没有药品级别可用，因此，GMP级别是更多药企的首要选择，但如何保证是真正的GMP级别原料，值得深思；
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参考文献
[1]Klebanoff CA, Finkelstein SE, Surman DR, et al. IL-15 enhances the invivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+ T cells. Proc NatlAcad Sci U S A. 2004;101(7):1969-1974. doi:10.1073/pnas.0307298101
[2]Xu Y, Zhang M, Ramos CA, et al. Closely related T-memory stem cellscorrelate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and arepreserved by IL-7 and IL-15. Blood. 2014;123(24):3750-3759.doi:10.1182/blood-2014-01-552174
[3]LamersCH, van Steenbergen-Langeveld S, van Brakel M, et al. T cellreceptor-engineered T cells to treat solid tumors: T cell processingtoward optimal T cell fitness. Hum Gene Ther Methods.2014;25(6):345-357. doi:10.1089/hgtb.2014.051
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