【靶点聚焦】众多致癌信号通路的交叉路口：绕不开的STAT3

非受体酪氨酸激酶如SRC和ABL也可以导致STAT3的组成性激活。在分子水平上，SRC诱导酪氨酸残基磷酸化从而使STAT3活化，促进STAT3转移至细胞核内行使基因转录调控的功能。因此也被认为是癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。

STAT3信号通路

诱导TME免疫抑制：TME中STAT3升高会驱动如PD-L1、PD-L2和CTLA-4等免疫检查点分子表达增加，有利于免疫抑制的Treg细胞和B细胞的富集以及M2样巨噬细胞的极化，从而引发免疫逃避。

STAT3在TME中的作用机制

STAT3作为癌症驱动因子和肿瘤微环境调节剂的作用已在多项研究中得到验证，使其成为肿瘤学和免疫肿瘤学中极具吸引力的靶点。

STAT3抑制剂

目前， 以STAT3为靶点开发的小分子抑制剂主要通过肽、小分子和诱饵寡核苷酸破坏STAT3的磷酸化阻止功能性STAT3二聚体的形成，从而直接抑制STAT3；或通过阻断如EGF、VEGF、JAK等上游信号通路间接抑制STAT3。

联合治疗

以STAT3为靶点的肿瘤联合免疫治疗被认为不仅可以提高抗肿瘤的疗效，而且可降低肿瘤耐药性。此外，STAT3抑制剂与CAR-T细胞联合应用可减少CAR-T细胞过度膨胀，减轻细胞因子释放综合征（CRS），减少免疫相关不良反应的发生。

靶向STAT3抑制剂及联合免疫疗法

PROTAC

PROTAC既可以抑制靶蛋白的功能，又可以阻断靶蛋白表达的双重功能使其具有强的药效和更高的选择性，被认为是可以打破STAT3“不可成药”性的新思路。6月2日，Kymera Therapeutics公司宣布其在研的STAT3蛋白降解剂KT-333被FDA授予孤儿药资格，用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。

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☞人源STAT3蛋白(Cat. No.ST3-H5149) 纯度经MALS验证>90%。

The purity of Human STAT3, His Tag (Cat. No. ST3-H5149) is more than 95% verified by SDS-PAG and greater than 90% verified by SEC-MALS. The molecular weight of this protein is around 60-75 kDa.

☞人源STAT3蛋白(Cat. No.ST3-H5149) 与其降解剂结合活性经SPR验证亲和力常数为44.6 nM ；经BLI验证亲和力常数为29.4 nM。

Human STAT3, His Tag (Cat. No. ST3-H5149) immobilized on CM5 Chip can bind STAT3 degrader with an affinity constant of 44.6 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

★ 基于明确MOA设计，提供EGFR/STAT3和IL-6/JAK/STAT3通路报告基因细胞系；

★ 代次稳定性好，可稳定传代10-20代；

★ 检测窗口大， 适用不同药效筛选；

★ 反应信号强，确保高灵敏度；

★ 可用于靶向该信号通路的小分子抑制剂与抗体药筛选及细胞功能验证实验。

☞ 细胞性质验证

经FACS及Signaling Bioassay验证，Cat. No. CHEK-ATF049表达EGFR，用连续稀释的EGF蛋白 (Cat. No. EGF-H52H3)进行刺激，EC50值为56.23 ng/mL，最大诱导倍数约为56。

☞ 代次稳定性验证

通过FACS及Signaling Bioassay对Cat. No.CHEK-ATF049传代稳定性进行验证，均证明该细胞株可稳定传递10-20代。

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★ 采用生物素化蛋白-链霉亲和素磁珠系统，饱和浓度抗原，保证充分包被；

★ 磁珠粒径均匀、比表面积大，捕获效率高，结果重复性好；

★ 可用于高通量药物筛选。

1. Wingelhofer B, Neubauer HA, Valent P, Han X, Constantinescu SN, Gunning PT, et al. Implications of STAT3 and STAT5 signaling on gene regulation and chromatin remodeling in hematopoietic cancer. Leukemia. 2018;32(8):1713-26.

2. Zou S, Tong Q, Liu B, Huang W, Tian Y, Fu X. Targeting STAT3 in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer. 2020;19(1):145.

3. He M, Cao C, Ni Z, Liu Y, Song P, Hao S, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):181.

4. Radi G, Simonetti O, Rizzetto G, Diotallevi F, Molinelli E, Offidani A. Baricitinib: The First Jak Inhibitor Approved in Europe for the Treatment of Moderate to Severe Atopic Dermatitis in Adult Patients. Healthcare (Basel). 2021;9(11).