6月7日，和铂医药申报的注射用HBM7008获批临床，拟定适应症为晚期实体瘤，该药已经在澳大利亚完成1期临床试验首例患者给药。HBM7008是一款针对B7H4和4-1BB的双特异性抗体，HBM7008仅在与B7H4结合时，特异性激活T细胞，产生抗肿瘤活性。其高度依赖以肿瘤相关抗原为介导，与T细胞活化进行交叉链接，因此在T细胞共刺激及抑制肿瘤生长方面具有较好的功效，同时提高了安全性，有望避免4-1BB可能引发的肝毒性风险，在“first-in-class”梯队颇具潜力。
截图来源：CDE官网
4-1BB在TCR激活后诱导上调表达。其天然配体4-1BBL或激动型抗体结合4-1BB，通过适配分子TRAF-2/TRAF-1，经NF-kB和MAPK途径激活，增加T细胞共刺激，进而诱导细胞增殖、细胞因子表达、杀菌活性和支持T细胞效应器功能。正因如此，4-1BB被广泛应用于激动性单抗药物，早期4-1BB药物在临床开发止步于较高的肝毒性风险。例如BMS研发的单抗urelumab。弱激动性单抗例如utomilumab（辉瑞公司开发）减小了肝毒性，但单药抗肿瘤活性不如人意。靶向4-1BB的药物该何去何从？
肝毒性与抗体激动性的强弱是4-1BB单抗开发过程中的困难点。为了克服这些问题，科学家们正在探索新的开发策略。
√ 是否完全阻断天然配体/受体结合在激动性抗体开发过程中可能会被忽视，一个激动性抗体是否完全阻断天然配体/受体结合，将会一定程度上影响激动效应。
单抗设计的改进主要体现在依赖FcγR交联的激动剂效应，从而选择性定位于肿瘤微环境中。此外，对于激动性抗体，IgG亚型Fc段与FcγR的结合也会影响其激动活性。
点击了解更多ACRObiosystems不同类型高活性FcγR产品
依托于上述的设计要点，新一代4-1BB单抗持续向前迈进。礼进生物靶向4-1BB单抗LVGN6051和天演药业的4-1BB单抗ADG-106表现出良好的初步临床数据。在2021年ASCO年会上，礼进生物宣布了一项与K药联合用药的试验数据，试验观察到在晚期癌症患者的初步抗肿瘤活性，并且可在患有免疫冷肿瘤或从先前的免疫治疗中复发的晚期癌症患者中诱导快速抗肿瘤反应。Alligator、Agenus和Compass公司研发的4-1BB单抗也步入临床I期。
4-1BB单抗的临床策略多为单药治疗，也有与PD-(L)1或CTLA-4联用，适应症集中在晚期实体瘤，有些产品也开启了针对PD-(L)1耐药的实体瘤试验。
资料来源：公司官网、ClinicalTrials.gov、中金公司研究部
双抗疗效得益于双靶点协同作用，4-1BB双抗设计借助另一靶点直接靶向特定肿瘤细胞，精准定位肿瘤微环境，减少肝毒性等副作用，通过亲和力优化设计有望达到比单抗更好的安全性和有效性，因此成为目前靶向4-1BB药物开发的热点。双抗设计有潜力成为PD-1/PD-L1等经典肿瘤免疫靶点的有力辅助。
领先产品正在开展临床II期试验，多数处于I期。Pieris的HER2×4-1BB四价双抗PRS-343是现今进度领先的4-1BB双抗，I期临床数据初步验证了PRS-343单药优越的安全性以及在多线HER2+晚期实体瘤患者中良好的临床活性。
国内部分临床阶段4-1BB在研产
CAR-T细胞疗法是治疗癌症的革命性疗法之一，然而由于CAR-T细胞持久性有限等原因，患者将面临复发的风险。第二代CAR设计使用了CD28或4-1BB共刺激域，而4-1BB的免疫激活相比较CD28更为温和持久，引发的神经毒性副作用可能更低，安全性也更佳，成为了临床CAR设计主流。目前，全球多款获批的CAR-T产品均包含4-1BB共刺激结构域。如CD19 CAR-T kymriah和brenyanzi治疗B细胞淋巴瘤，以及BCMA CAR-T abecma和carvykti治疗多发性骨髓瘤。
小Tips:
CAR-T细胞的体外培养首先需要T细胞被激活，因此合适的T细胞激活试剂是开发细胞治疗药物的必需原料。ACROBiosystems自主开发了无菌、低内毒素CD3/CD28抗体偶联磁珠用于T细胞激活培养，支持细胞治疗疗法、抗体药物开发。
ACROBiosystems从靶点蛋白开始，致力于更好的生物医药，已针对激动型抗体多种热门靶点开发了优化了一系列高纯度、不同种属、不同标签、天然聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA / SPR / BLI / Cell based assay等验证的产品，适用于免疫、抗体筛选、细胞活性检测等实验。后续更有过表达细胞株，各靶点相关功能细胞株等产品上线，为激动型抗体研发赋能。欢迎咨询。
此外，还可提供分子互作分析测试服务。
点击了解详情
The purity of Biotinylated Cynomolgus / Rhesus macaque 4-1BB, Avitag,His Tag (Cat. No. 41B-C82E9) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 27-41kDa verified by SEC-MALS.
场景1：抗体药物筛选
>>>ELISA验证
Immobilized Human 4-1BB, His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc)at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Utomilumab with a linear range of0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
Immobilized UreluMab, Human IgG4 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human 4-1BB,His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc) with a linear range of 0.4-13 ng/mL (QCtested)
场景2：抗体亲和力验证
>>>SPR验证
Immobilized Human 4-1BB, His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc)at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Utomilumab with a linear range of0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
场景3：细胞活性验证选
>>>Cell based assay
Human 4-1BB Ligand (71-254), Fc Tag, active trimer (Cat. No. 41L-H5265)induce IL-8 secretion in HT1080 human CD137 cell line. The EC50 forthis effect is 0.079 μg/mL (Routinely tested).
>>>FACS验证
FlowCytometry assay shows that Human 4-1BB, Fc Tag (Cat. No. 41B-H5258)can bind to 293T cells overexpressing Human 4-1BBL. The concentrationof 4-1BB used is 0.1 μg/mL (Routinely tested)
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
