【靶点聚焦】【靶点新势力】如何打造可用于癌症免疫治疗的细胞因子

细胞因子以自分泌和旁分泌的方式调节影响着先天和适应性免疫的无数细胞反应，且在癌症的起始、进展和消除过程中发挥着重要作用。使用重组细胞因子治疗癌症已有很长的历史，可以说是第一个成功的癌症免疫疗法，能够诱导人类持久的抗肿瘤免疫：1986年，重组IFNα-2b被批准用于治疗毛细胞白血病；1992年，FDA批准了大剂量IL-2治疗转移性肾细胞癌，1998年批准了转移性黑色素瘤的适应症。

然而，由于细胞因子的多效性、复杂的生物学特性、较差的类药物特性和严重的剂量限制毒性，细胞因子作为治疗手段一直受到限制。免疫检查点抑制剂和联合免疫疗法的发展重新激发了人们对细胞因子作为治疗手段的兴趣，为了提高细胞因子免疫治疗的安全性和有效性，如下8种改善细胞因子药物特性的形式和工程方法正在发力。

改善细胞因子治疗药物特性的形式和工程方法

具有共同γ链受体(CD132)的细胞因子家族包括IL-2、IL-7、IL-15、IL-21等，是最有希望进行癌症免疫治疗的成员，目前这些细胞因子构建的临床研究的代表性治疗方法如下图所示，主要工程方法包括半衰期延长（白蛋白融合、Fc融合或聚乙二醇化）、肿瘤抗原靶向（IgG、ScFv或双抗）和淋巴细胞靶向包括免疫检查点抑制（抗PD-1 IgG融合）。

拥有共同γ链受体的细胞因子和治疗方法

为克服内源性细胞因子固有的快速清除和暴露不良，聚焦于细胞因子向病变组织或特定细胞的传递，从而限制全身毒性，克服稳定性差和复杂糖基化的挑战而提高可开发性，评估细胞因子的强大激动作用与靶向免疫检查点疗法联合效果，半衰期延长、抗原靶向、条件激活、效力调节、局部传递、偏向细胞因子信号转导、细胞因子模拟、合成生物学以及细胞因子结合到细胞治疗等策略正在发挥作用。对细胞因子生物学的进一步了解和工程开发正在为细胞因子调节和药物特性增强提供新的途径。

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参考文献：

Patrick G. Holder, Shion A. Lim, Christine S. Huang, Preeti Sharma, Yavuz S. Dagdas, Beyza Bulutoglu, Jonathan T. Sockolosky. Engineering interferons and interleukins for cancer immunotherapy, Advanced Drug Delivery Reviews (2022). https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114112.