【靶点聚焦】PROTAC：下一个黄金时代！

传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。然而由于蛋白结构存在局限性，这些靶标通常包括无酶功能的蛋白质，而这些蛋白占据人体蛋白的80%左右。目前我们所知道的炙手可热的PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力。

PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体)能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的，有望显著影响药物发现，因此受到了极大的关注。PROTAC是一种具有双功能的杂合小分子，是通过泛素-蛋白酶体途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway, UPP）实现的，PROTAC 分子在进入细胞后，其结构中的目标蛋白（Protein of interest, POI）配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集E3连接酶从而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元复合物，其中E3 连接酶可介导泛素结合酶E2对POI泛素化。泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解。三元复合物的化学诱导形成导致靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。

PROTAC诱导蛋白降解过程

重要组成部分E3连接酶配体的发现是PROTAC技术路径最为重要的突破，标志着改善PROTAC分子成药性成为可能。在众多的E3连接酶中，只有少数被用于新型PROTAC技术。根据文献报道应用到PROTAC中的E3连接酶主要有CRBN、VHL、cIAP和MDM2，效果较好、使用频次最高的E3连接酶主要是CRBN和VHL两种。VHL是PROTAC分子开发中使用最广的E3 ligase之一，有多款相关PROTAC分子进入临床研究，成为目前发展最快的蛋白降解技术路径之一。

VHL基因是一种抑癌基因, 位于染色体3p25上，编码两种主要的蛋白质同种型：一种 213个氨基酸长的同种型(VHL1-213)和一种160个氨基酸的短同种型 (VHL54-213)。这两种亚型，长的和短的，通常分别称为pVHL30和pVHL19，两种亚型都普遍表达，并表现出E3 连接酶活性，可将缺氧诱导因子 (HIF) 作为氧依赖性降解的底物。

VHL可与ElonginB、ElonginC、Cullin2蛋白组成VBC (VHL-ElonginB/C-CUL2) 复合物,该复合物属于E3-泛素蛋白酶系统，介导人体内多种蛋白的降解。癌症中VHL经常发生突变，近70%的突变都破坏了VHL与Elongin的结合。

晶体结构

Arvinas作为蛋白降解领域的先驱，是PROTAC管线推进最快的公司，该公司开发的ARV-110是全球首个进入临床试验的口服生物可利用的PRAOTC小分子药物，其靶点选择和分子设计堪称PROTAC药物的典范。2019年5月获得FDA快速通道批准，在恩杂鲁胺抗性模型中，ARV-110能明显抑制肿瘤生长。此外，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等也是行业领先。默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。

中国玩家也纷纷入场，包括康朴生物、珃诺生物、百济神州、海思科等。根据公开披露的信息，中国已经有7条PROTAC药物进入临床。

The purity of Human Elongin B&Elongin C&VHL Heterotrimer Protein, Strep II Tag&Strep II Tag&His Tag(Cat. No. ELL-H5595) is more than 85% and the molecular weight of this protein is around 51-63 kDa verified by SEC-MALS.

三聚体结合PROTAC MZ1的高亲和力经SPR验证

Human Elongin B&Elongin C&VHL Heterotrimer Protein, Strep II Tag&Strep II Tag&His Tag (Cat. No. ELL-H5595) immobilized on CM5 Chip can bind MZ1 with an affinity constant of 275 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).