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【靶点聚焦】“膜杰作”新品 | GPCR家族:全长SMO蛋白

2022-10-13 09:27    浏览量:952

Hedgehog (HH)信号通路是一种参与细胞生长和组织模式形成的保守通路。它负责调节组织内稳态和干细胞行为,在成人组织中处于静止状态;其信号异常可在皮肤癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症和恶性血液病中发现,参与调节细胞生长、迁移、侵袭。

HH通路的信号转导主要由三个蛋白完成——分泌蛋白HH、HH受体Patched1(PTCH1)以及G蛋白偶联受体Smoothened(SMO)。

HH信号通路包括典型通路和非典型通路。典型HH通路通过主要HH分子,如HH配体、PTCH、SMO和GLI蛋白起作用,而非典型的HH通路涉及通过其他途径激活SMO或GLI。

典型HH信号通路




典型HH信号通路

典型HH信号通路

关闭状态下的典型HH信号通路:PTCH抑制SMO活性,转录因子GLI和SUFU均被蛋白酶体水解。GLI抑制子形式(GLIR)与靶基因结合,且无靶基因表达;

启动状态下的典型HH信号通路:HH配体与PTCH结合,减弱对SMO的抑制,SMO可以激活转录因子GLI,将GLI从与SUFU的结合中移除。进而,GLI激活子形式(GLIA)调控一系列靶基因的表达,包括细胞生存相关的Bcl2基因、细胞增殖相关的c-Myc基因、迁移/侵袭相关的MMPs基因、血管生成相关的FoxF1基因和肿瘤转化相关的PROM1基因等。

非典型HH信号通路




非典型HH信号通路涉及除典型HH信号通路之外所有以其他途径激活SMO或GLI的通路。当典型HH通路未能被激活时,非典型通路充当替代路径。因此,非典型HH信号转导可以作为逃避典型HH信号受细胞毒性或炎症应激影响的途径。

非典型HH信号通路

非典型HH信号通路

在非典型HH信号通路中,SMO可被Rho、Rac、Src和PI3K/磷脂酶Cγ (PLCγ),以及钙等二级信使激活,使靶基因表达。SMO是G蛋白偶联受体(GPCRs),结构包括N端半胱氨酸富域(CRD)、细胞外环、7个跨膜结构域和胞内C端,PKA的三个磷酸化位点在SMO的C端。PI3K可以通过AKT、mTOR、开启基因表达激活信号通路。同时,PI3K可与RhoA和Rac相互作用,对细胞骨架产生影响。PLCγ可作用于Ca2+波动。因此,非典型HH信号通路可以调节细胞骨架、细胞迁移、血管生成和Ca2+振荡。

SMO的靶点潜力




SMO表达与肿瘤大小、侵袭性、转移和复发有关,是癌症治疗的重要靶点。SMO抑制剂可以抑制癌症形成,减少癌细胞增殖,触发凋亡,抑制癌症干细胞活性。目前全球已有三款SMO抑制剂获批上市,其中磷酸索立德吉于2021年在中国批准上市,作用机理即与HH信号转导通路的SMO结合,并对其产生抑制,从而发挥抗肿瘤作用,被批准用于治疗不宜手术或放疗,以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌(laBCC)成年患者。

全球获批上市的SMO抑制剂(药渡数据)

全球获批上市的SMO抑制剂(药渡数据)

更多靶向SMO的药物正在临床试验阶段验证或临床前研究中。

小结




HH信号通路在胚胎发育和成体器官稳态维持过程中起重要作用,而一旦异常激活会引起多种肿瘤。SMO是一个重要的药物靶点,具有很深的口袋状结构,可以有效地和选择性地与药物结合。此外,SMO抑制剂是对抗癌症干细胞的另一种策略。因此,SMO是抑制HH信号治疗一系列恶性肿瘤的一个很有前景的靶点。更好地理解HH/SMO通路有助于开发一类具有临床疗效的新药。

SMO是七次跨膜蛋白GPCR家族成员,ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台,已成功开发由HEK293系统表达,表达区间为Arg28-Phe787全长SMO-VLP蛋白,助力靶向SMO的药物及疗法研发。

SMO的结构示意图

SMO的结构示意图

全长SMO蛋白相关产品

全长SMO蛋白相关产品

产品优势

★ SMO蛋白具有天然完整构象
 VLP固有特征可带来更高的免疫原性
 高生物活性经与抗体结合验证
★ 大小为100-300nm,高均一度经DLS验证,可作为树突状细胞和噬菌体展示的最佳靶
 可应用于免疫/ELISA/SPR/BLI/细胞实验等场景
多次跨膜蛋白-VLP用于动物免疫

可得到特异性抗体

(以Claudin 18.2-VLP为例)

特异性抗体(以Claudin 18.2-VLP为例)

经内部验证,Claudin 18.2-VLP(Cat. No. CL2-H52P7)作为免疫原可引起强烈的免疫反应(106)。虽然血清中含有VLP骨架带来的非特异性信号,但仍有大量的有效抗体。

验证数据

★ ACRO"膜杰作"  全长七次跨膜蛋白SMO (Cat. No. SMO-H52P3),高均一度经DLS验证

SMO-H52P3

经动态光散射(DLS)测定,全长SMO-VLP (Cat. No. SMO-H52P3)的平均半径为60~80nm,强度大于95%。

★ ACRO"膜杰作"  全长七次跨膜蛋白SMO (Cat. No. SMO-H52P3),高生物活性经抗体结合验证

SMO-H52P3

经ELISA验证,Human SMO Full Length Protein-VLP (Cat. No. SMO-H52P3)可特异性结合Anti- SMO Antibody,线性区间为0.01-2.5 μg/mL (QC检测)。

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参考文献

1. Jeng K-S, Sheen I-S, Leu C-M, Tseng P-H, Chang C-F. The Role of Smoothened in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(18):6863. https://doi.org/10.3390/ijms21186863

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