天然杀伤（NK）细胞是一类可以杀伤肿瘤细胞的先天免疫应答淋巴细胞。不同受体介导的激活信号与抑制信号通路则可以调控NK细胞的激活情况。近年来， Nectin / Nectin-like（Necl）家族及其配体和受体家族引起药物开发人员的关注。其中针对CD155（PVR）和Nectin-2（CD112）表达于T和NK细胞配体和受体是目前药物开发的重要靶点。这些受体包括DNAM-1（CD226），TIGIT，TACTILE（CD96）和发现较晚的PVRIG。
其中1）DNAM-1为激活型通路，通过识别CD155或CD112后激活增强了NK细胞介导肿瘤杀伤；2）TIGIT与CD155或者CD112的结合调节IFN-γ的产生从而抑制NK细胞介导的细胞杀伤；3）PVRIG与TIGIT不同的地方在于该抑制型受体是识别CD112；4）TACTILE（CD96）目前只在小鼠模型中观察对肿瘤生长和转移的控制，作为人类免疫应答调节剂的作用报道不多。并推测它可以负调节DNAM-1介导的抗肿瘤功能。[1]
从实体瘤和白血病患者体内分离的NK细胞我们可以发现，DNAM-1的表达量降低会影响抑制型受体TIGIT或PVRIG的平衡，导致NK细胞杀伤活性的进一步下降。通过对这几个蛋白的监测分析后发现，患者体内的TIGIT / PVRIG途径出现了上调，因此对这两条途径的抑制是免疫疗法的一个新策略。
之前已经详细介绍过TIGIT通路（点击文末链接查看）。现在我们来了解一下发现相对比较晚的PVRIG通路。
Figure 1. DNAM-1/TIGIT/PVRIG/TACTILE network and its ligands CD155 and CD112. (a) DNAM-1,TACTILE, TIGIT and PVRIG on NK and T cells interact with their ligands on tumor cells with different affinities and mediate activating and inhibitory signaling on cytotoxic cells. (b) TIGIT expressed on tumor cells may inhibit NK and T cells by interaction with CD155.
PVRIG，也称为CD112R，在2016年被确定为一种新的抑制性受体[2]，使得Nectin / Nectin-like（Necl）家族的互作网路网络更加的丰富。PVRIG作为一个表达在T细胞和NK细胞表面的新的免疫检查点蛋白表现出与CD112的结合活性，但不与CD155结合[3]。PVRIG与肿瘤细胞表面的配体CD112具有高亲和力，结合后可以抑制淋巴细胞的细胞作用。 实验证明PVRIG和TIGIT是CD8 + T细胞上有效抑制受体，靶向这两个靶点干预可以有效的强体外抗肿瘤反应[4]。
DNAM-1，TIGIT，PVRIG和TACTILE受体对NK细胞以及T细胞的调节是同通过与肿瘤细胞中配体的竞争结合来实现，而不同受体的结合的数量将决定淋巴细胞最终是被激活还是抑制。PVRIG是作为抑制性受体，可与DNAM-1竞争与CD112的结合。用抗体阻断PVRIG与CD112的相互作用可增强T细胞的杀伤作用。同时实验已证明阻断PVRIG和TIGIT可增强Trastuzumab介导的NK细胞对乳腺癌的杀伤效果。基于现有的实验数据，我们可以肯定PVRIG对NK细胞起抑制作用，因此可以考虑将该蛋白作为治疗靶点，通过在体内阻断PVRIG和CD112的结合，提高现有抗体药物的治疗效果疗效。
2018年7月2日，以色列Compugen公司宣布其针对PVRIG的治疗性抗体COM701获FDA批准进入临床试验。COM701是全球首个获批进入临床的针对PVRIG的抗体，目前用于恶性实体瘤的治疗。2018年10月，百时美施贵宝（BMS）和Compugen宣布达成合作，评估PVRIG抗体COM701与BMS的Opdivo（nivolumab）联用使用治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性。该研究包括对非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌在内的选定肿瘤类型进行初步抗肿瘤活性、药代动力学和药效学研究。2020年4月，在美国癌症研究协会（AACR）年会上提交的数据表明，在I期研究中，实验性抗PVRIG抗体COM701表现出高疾病控制率。单药或与Opdivo联用均未观察到剂量限制性毒性。同时，在仅给予COM701的16例患者中，疾病控制率为69％；在与Opdivo（nivolumab）联用的12例受试者中，疾病控制率上升至75％。
Figure 2.COM902为靶向TIGIT抗体，COM701为靶向PVRIG人源化杂交瘤抗体，两者均属于DNAM/TIGIT/PVRIG家族。
环顾全球药物研发市场，目前针对PVRIG的抗体药开发数据很少，上临床的项目只有COM701。联合用药的策略，选择有效的辅助用药，从现有结果来看PVRIG是一个相对不错的靶点。提前布局，也许下一个高效协同药物就此诞生。
ACROBiosystems已开发一系列PVRIG免疫检查点蛋白，多种属、多标签可供选择。具有纯度高，内毒素低的特点，蛋白活性经验证，可免费提供protocol，助力抗体药物研发。
Figure 3. The purity of Biotinylated Human PVRIG Protein, Fc,Avitag™ (HPLC-verified) (Cat. No. PVG-H82F9) was greater than 90% as determined by SEC-HPLC.
高生物活性-ELISA验证
Figure.4 Immobilized Human PVRIG, His Tag (Cat. No. PVG-H52H4) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Nectin-2, Fc Tag (Cat. No. PV2-H5253) with a linear range of 0.5-8 ng/mL.
高生物活性-BLI验证
Figure.5 Loaded Human Nectin-2, Fc Tag (Cat. No. PV2-H5253) on Protein A Biosensor, can bind Human PVRIG, His Tag (Cat. No. PVG-H52H4) with an affinity constant of 0.456 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).
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参考文献：
1. Sanchez-Correa B , Valhondo I , Hassouneh F , et al. DNAM-1 and the TIGIT/PVRIG/TACTILE Axis: Novel Immune Checkpoints for Natural Killer Cell-Based Cancer Immunotherapy[J]. Cancers, 2019, 11(6):877.
2. Xu F , Sunderland A , Zhou Y , et al. Blockade of CD112R and TIGIT signaling sensitizes human natural killer cell functions[J]. Cancer Immunology Immunotherapy Cii, 2017.
3. Zhu Y , Paniccia A , Schulick A C , et al. Identification of CD112R as a novel checkpoint for human T cells.[J]. Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(2):167-176.
4. Whelan S , Ophir E , Kotturi M F , et al. PVRIG and PVRL2 Are Induced in Cancer and Inhibit CD8 + T-cell Function[J]. Cancer Immunology Research, 2019, 7(2):257-268.
5. Lori L. Pierce , George D. Demetri, Pasi A. jänne. COM701 Shows Antitumor Activity, +/- Nivolumab [J]. Cancer Discov 2020;10:752.
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