【前沿进展】【ESMO 回顾】ESMO 2022 会议回顾—ADC肺癌篇

今年的ESMO年会已经于9月13日圆满落幕，大会上肿瘤研究专家们带来了新的肿瘤研究进展。ADC作为近几年的“弄潮儿”依旧表现亮眼，涉及多个适应症。小编今天就给大家总结一下本次ESMO大会上ADC药物在肺癌领域的进展，会上主要公布了8项研究（2篇口头报告，6篇壁报），研究成果改变了HER2突变经治NSCLC患者的治疗格局，并为SCLC患者带来新的希望。

T-DXd是一款靶向 HER2 的 ADC，采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂（喜树碱类衍生物 Dxd）连接组成。而在肺癌中，T-DXd也在积极探索，本次 ESMO 中，DS-8201也更新了其两项关于NSCLC的最新研究结果，包括II 期临床DESTINY-Lung01 研究中 HER2 突变和 HER2 过表达队列的最新数据及DESTINY-Lung02（一项多中心、随机双盲 II 期研究） 研究的最新中期分析结果。

在DESTINY-Lung01研究中，T-DXd 6.4mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中显示出持久活性。DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究评估了T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示接受T-DXd 5.4mg/kg组cORR可以达到58%（95% CI），中位DoR为8.7个月。DESTINY-Lung02研究让我们看到了T-DXd以低剂量取得了安全性方面的巨大优势。

基于DESTINY-Lung02的积极结果，今年8月，FDA加速批准DS-8201扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者，这也是FDA批准的首款治疗HER2突变NSCLC药物。

HER3属于人类表皮生长因子受体，几乎在所有肿瘤中都有表达，既往相关研究发现，B7-H3的过表达与许多癌症的不良预后相关。大约83%的NSCLC表达HER3蛋白，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者与HER3的高表达相关。HER3-DXd是一款靶向HER3的ADC药物，由人抗HER3单克隆抗体（Patritumab）和DXd通过可裂解的连接子共价结合而成，DAR高达8:1。

今年ESMO会议壁报展示了HER3-DXd正在进行中的两项临床研究，其中一项为HER3-DXd扩展队列4研究，针对EGFR-TKI和铂类化疗后进展的患者，进一步评估HER3-DXd的药代动力学特征、疗效与安全性，预计2022年12月完成入组。另一项是HERTHENA-Lung02研究，这是一项国际、开放标签、随机Ⅲ期研究，探索HER3-DXd对比铂类化疗用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的疗效，该研究拟纳入560例EGFR-activating突变（ex19del或L858R）的局晚期或转移性NSCLC患者，要求既往接受过1-2线EGFR TKI治疗（至少包括1种三代EGFR TKI），1:1随机分配到HER3-DXd组或顺铂/卡铂+培美曲塞组。主要研究终点为BICR评估的PFS。研究预计在2026年完成，未来可能为EGFR-TKI耐药人群提供一种潜在的治疗策略。

Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是由与DXD与TROP2单抗Datopotamab偶联组成的ADC，DAR为4。今年ESMO会议上，研究人员展示了ORCHARD的研究设计，这是一项Ⅱ期、开放标签、多药物、生物标志物导向的平台研究，针对奥希替尼一线治疗进展的晚期NSCLC，组织活检无法明确匹配耐药突变的患者，设立了奥希替尼联合Dato-DXd治疗队列，该研究正在进行中。这些研究结果的公布可能进一步助力ADC药物在EGFR耐药人群中应用。

B7-H3是B7家族的一种跨膜蛋白，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用。B7-H3过表达广泛存在于多种实体瘤当中，与预后不良相关，65%的SCLC患者存在B7-H3过表达，是极具潜力的治疗靶点。针对该靶点开发的ADC药物DS-7300由B7-H3单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂Dxd通过可裂解的四肽连接子组共价结合而成，DAR约为4。

今年ESMO会议口头报道了DS-7300在晚期实体瘤患者中Ⅰ/Ⅱ期研究数据，该研究入组了147例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，其中包括SCLC患者20例，结果显示在可评估的118例患者中经确认的ORR为53%，中位起效时间为1.2个月。中位随访4.9个月，DS-7300的中位DoR为5.5个月，对于多线耐药的SCLC患者其疗效令人鼓舞，且该研究中仅7例患者出现药物相关性肺炎，总体安全性可控。

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