【前沿进展】多种KRAS突变蛋白助力您探索KRAS的内部世界

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是一种常见的高侵袭性和高死亡率的癌症，占肺癌病例总数的 80%~85%。KRAS 突变是 NSCLC 的最常见驱动因素之一。KRAS 癌蛋白的组成型激活触发癌细胞中的细胞内级联反应，导致癌细胞不受控制的细胞增殖和异常的细胞存活状态。但由于突变体中缺乏药理学上可靶向部分，KRAS很长时间以来一直被认为是“不可成药”靶点。2021年，随着Amgen 的KRAS^G12C抑制剂sotorasib被批准用于特定的NSCLC患者亚群，改写了KRAS不可成药的历史。近年来，直接 KRAS 靶向和 KRAS 相关免疫治疗也取得了很大进展。相关阅读：【靶点聚焦】且看“不可成药”KRAS如何披荆斩棘

尽管 KRAS 是迄今为止检测到的最早的致癌驱动基因之一，但尚未发现有效靶向 KRAS 突变的疗法。已经开发了许多治疗策略，包括但不限于化学疗法、抗血管生成疗法、免疫疗法、下游阻断和直接靶向 KRAS。然而，绝大多数治疗方法尚未针对个别 KRAS 突变亚型进行研究。KRAS 致癌基因主要是外显子 2、3 和 4 中的突变，这些突变导致丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径的组成型激活。大约 90% 的 KRAS 突变发生在密码子 12（外显子 2），这在NSCLC患者中尤其明显。KRAS G12C 和 G12D 是肺癌患者最常见的突变类型，分别占 KRAS 总突变的 33.6% 和 23.9%。其他类型的 KRAS 突变包括G12V (22.1%)、G12A (7.1%)、Q61H (5.3%)、G13D (3.5%)、Q13C (1.8%)、G12S (1.8%) 和 G61R (0.9%) 。

KRAS常见的突变类型

特定的 KRAS 突变具有独特的生物学特征。不同类型的 KRAS 突变也会导致下游信号通路的差异。基础实验分析表明，与其他 KRAS 突变亚型或 WT 细胞系相比，携带 KRAS G12C 或 KRAS G12V 突变的肺癌细胞系表现出增加的 Ras 相关蛋白 (RAL) A/B 信号传导，但降低了 PI3K/Akt 信号传导。相反，含有 KRAS G12D 的细胞系更有可能激活 PI3K-Akt 通路。

与野生型相比，G12C 和 G12D 突变对 KRAS 下游通路的影响

不同 KRAS 突变亚型可能会对治疗方式产生不同的影响。多项临床试验结果表明，不同的KRAS突变亚型对不同的化疗方案表现出不同的敏感性。同时，抗血管生成药物对不同亚型的 KRAS 突变肺癌表现出不同的疗效。特定的突变 KRAS 可能导致对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的不同敏感性。EGFR 抑制对 KRAS 突变的影响较差，但密码子 12 突变比密码子 13 突变更敏感。具有 KRAS G12D/G12V/G13C 突变的 NSCLC 患者比具有 KRAS G12A/G12C 突变的患者更适合免疫治疗。此外，探索发现 KRAS 突变的特异性影响了 PD-L1，这为免疫疗法开辟了一种潜在的临床治疗选择。人们普遍认为， PD-1 的表达程度与 KRAS 亚型状态密切相关，KRAS 突变在一定程度上被认为是免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的可能生物标志物。此外，一项综合分析报告了在 KRAS 突变患者中应用 PD-1 抑制剂的临床益处。在一项回顾性研究中，Jeanson 等人分析了 128 名接受 ICI（抗PD-1、抗 PD-L1 或抗CTLA-4抗体）治疗的 128 名晚期 NSCLC 患者（所有组织学亚组，主要是 LUAD）的 PD-1 表达程度）。尽管在比较不同 KRAS 突变亚型之间 ICI 的疗效和毒性时未观察到显著差异，但 PD-L1 表达存在统计学显著差异：具有 KRAS G12D、G12V 或 G13C 突变的患者比例较高，有 PD-L1阳性肿瘤，而 PD-L1 阴性肿瘤的较高比例具有 G12A 和 G12C 突变。有趣的是，根据 PD-L1 表达的程度研究了 KRAS 突变的 NSCLC；他们发现，对于 PD-L1 阳性肿瘤，观察到更好的客观缓解率 (ORR) 和更长的 PFS。同时，在 KRAS G12A 和 G12V 突变癌症患者中，PD-L1 表达程度与接受 ICI 治疗的患者的 ORR 和 PFS 相似。我们可以得出结论，具有 KRAS G12D/G12V/G13C 突变的 NSCLC 患者是免疫治疗的更好候选者，而具有 KRAS G12A/G12C 突变的患者则不是。

具有 KRAS 野生型和不同 KRAS 突变的 NSCLC 患者的汇总 PFS

经过多次突破性研究，多项早期临床试验的初步试验数据表明，直接抑制KRAS G12C突变是可能的，已被证明是一种靶向治疗，适用于约10%~12%的晚期NSCLC患者，对延长他们的生存期和提高他们的生活质量有显著的影响。

KRAS 突变 NSCLC 的当前治疗方法

迄今为止，尚不清楚具有不同 KRAS 突变亚型的肺癌患者在化疗、抗血管生成治疗、靶向治疗或免疫治疗的有效性方面的差异。尽管KRAS基因突变的治疗策略仍有待进一步探索。但是，传统治疗策略的创新和新药的出现可能会改变KRAS突变肺癌的治疗模式。

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✍ 蛋白均一结构及高纯度（＞90%）经MALS验证

The purity of Human KRAS (2-185,G12D), His Tag (Cat. No. KRS-H51H4) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 24-34 kDa verified by SEC-MALS.