以CAR-T为代表的细胞免疫疗法,已在多种血液恶性肿瘤的治疗中表现出优秀的临床效果,然而主流的自体细胞疗法存在一些明显的关键性障碍,如成本高、大规模制造困难以及淋巴细胞减少症患者无法治疗等问题,因此,迫切需要可大规模生产的通用型现货细胞疗法产品。由于人类诱导多能干细胞(iPSCs)在特定培养条件下可分化为如T细胞、NK细胞、γδ-T细胞以及巨噬细胞等多种细胞类型,其独特的自我更新特性和可被基因工程编辑的能力,为细胞治疗提供了“无限供应”的平台。
iPSCs来源的通用型细胞疗法,Cancers (Basel). 2022;14(9):2266
iPSCs诱导分化方法
iPSCs-T细胞
iPSCs诱导分化成T细胞涉及复杂的过程,经典方法是将来自健康供体的iPSCs与小鼠骨髓基质细胞系C3H10T1/2或OP9共培养,以产生CD34+的造血祖细胞(HE),然后HE被富集后与特定生长因子(如SCF、Flt3、IL-7、IL-3、TPO)和过表达DLL1或DLL4的OP9细胞系共培养,启动T细胞分化,最终得到iPSC诱导分化的T细胞。另外,也有基于3D类器官培养的iPSCs-T细胞分化方法,先将来自健康供体的人原代T细胞重新编辑为T-iPSC,继而在特定的细胞因子混合物中培养诱导为iPSC中胚层祖细胞(iMPs),然后,iMP在胸腺类器官 (ATO) 中与MS5-DLL4小鼠基质细胞系和细胞因子共培养以分化为T细胞。
iPSCs诱导分化为T细胞的经典方法,Cancers (Basel). 2022;14(9):2266
iPSCs-NK细胞
iPSCs-NK细胞的分化方案最早来自人类胚胎干细胞-NK (hESC-NK)(在发现iPSCs之前,hESC是干细胞的主要来源),这也是一种依赖饲养层细胞的培养方法,需要将iPSCs与小鼠基质细胞系M210-B4共培养19-21天,诱导分化为造血干细胞 (HSC),然后分离出CD34+ CD45+造血祖细胞后,再与小鼠基质细胞系AFT024或EL08-1D2以及细胞因子混合物(包括IL-3、IL-7、IL-15、SCF和Flt-3L)共培养4-5周以产生分化为成熟的NK细胞。然而,从大规模制造的角度来看,使用鼠类来源的饲养细胞需要维持额外的成本,并增加了跨物种污染的风险,随后,研究人员开发了一种胚状体 (EB) 的无饲养层3D培养方法,iPSCs在无饲养层条件下生长一周后,转移到96 孔板中聚集在一起,形成大小均匀的胚状体EB,由于EB可形成自身的基质细胞来支持淋巴细胞的生长,从而消除对其他基质细胞系的需求。
iPSCs诱导分化为NK细胞的基本流程,Cancers (Basel). 2022;14(9):2266
iPSCs来源的细胞疗法
目前,已有多款基于iPSC来源的细胞疗法进入临床阶段,且取得了不错的治疗效果,2022年8月4日,哈佛医学院和波士顿儿童医院研究团队在Cell Stem Cell发表题为“EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity”的研究成果,表明通过组蛋白甲基转移酶(EZH1)抑制的表观遗传重塑,可使人类诱导多能干细胞(iPSCs)高效发育为成熟的T细胞,用于过继性细胞免疫治疗。另外,美国著名细胞治疗企业Fate Therapeutics,可对iPSC进行基因工程改造,筛选并保存单个iPSCs作为克隆主iPSCs系,基于该平台,Fate公司建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线,其中包括iPSCs来源的CAR-T、CAR-NK以及NK细胞等疗法,正在血液肿瘤和实体瘤中进行探索。在国内,也有越来越多的企业如加科思、士泽生物、星奕昂生物、博生吉医药、北恒生物、百济神州等加入iPSCs领域,并取得了积极的进展,随着iPSCs技术的不断进步,iPSCs的关注度与日俱增,期待该领域取得更多突破,为患者带来更多的治疗选择。
Fate Therapeutics研发管线(来源:Fate官网)
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参考文献
1. Goldenson, Benjamin H et al. “iPSC-Derived Natural Killer Cell Therapies - Expansion and Targeting.” Frontiers in immunology vol. 13 841107. 3 Feb. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.841107
2. Zhou, Yang et al. “Engineering Induced Pluripotent Stem Cells for Cancer Immunotherapy.” Cancers vol. 14,9 2266. 1 May. 2022, doi:10.3390/cancers14092266
3. Heipertz, Erica L et al. “Current Perspectives on "Off-The-Shelf" Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies.” Frontiers in immunology vol. 12 732135. 1 Dec. 2021, doi:10.3389/fimmu.2021.732135
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