【靶点聚焦】女性肿瘤药物王者抢滩千亿级ADC赛道，创新靶点TF引人瞩目

组织因子（Tissue factor，TF）是一种跨膜糖蛋白，通常由亚内皮细胞和成纤维细胞表达，在止血调节中具有重要作用，其主要功能是激活凝血系统的级联放大机制，导致血小板形成血块，堵住流血的伤口。TF同时参与肿瘤信号传导及血管生成、转移和血栓形成。其在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤(包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症)中过表达和快速内化,以便利用凝血系统的级联放大机制，在癌细胞表面包裹大量的纤维蛋白，从而使癌细胞进入微脉管系统（microvasculature），随着血管进行转移。同时，组织因子也能激活癌细胞上的一些特殊蛋白，刺激癌细胞生长。目前，TF成为了ADC药物开发领域又一理想靶标。

TF在肿瘤中的作用（图片来源于网络）

根据公开披露的信息，在全球范围内，目前针对TF的药物比较少。在研的TF-ADC药物也仅有3款。用以治疗接受过化疗或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的Tivdak于2021年9月获FDA加速批准上市。国内目前披露的信息也仅有美雅珂一个玩家，8月5日获得NMPA临床默示许可，成为国内首款申报临床的TF-ADC药物。

Tivdak潜在竞争品的研发进度（数据来源于ClinicalTrials官网）

Seagen和Genmab两家公司的Tivdak是第一个用于人类的TF-ADC，其中完全人源化的抗TF mAb(HuMax-TF)通过蛋白酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸接头与MMAE有效载荷结合。此后，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也针对性地作出重要更新，将Tivdak列为用于晚期或复发性宫颈癌二线治疗的推荐药物。此前的研究显示，Tivdak治疗复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为24％，中位PFS为4.2个月，6个月PFS率为30%，中位OS为12.1个月，6个月OS率为79%。

Tivdak治疗复发或转移性宫颈癌的效果（图片来源于Tivdak官网）

innovaTV 204试验是一项正在进行的单臂、全局、多中心研究，用于复发或转移性宫颈癌患者。Tivdak在关键的II期innovaTV 204试验中证明对宫颈癌具有临床疗效。这些患者先前接受过贝伐单抗或不使用贝伐单抗的双重化疗。在单组innovaTV 204研究中，101名复发性或转移性宫颈癌患者接受静脉注射Tivdak推荐剂量为每3周2mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验的主要终点是根据独立实体评估评估的《实体瘤缓解评估标准》（RECIST）v1.1确认的客观缓解率。主要的次要终点包括反应持续时间，无进展生存期，总体生存期，安全性和耐受性。独立审查委员会确认客观响应率为24%，其中7%为完全响应，17%为部分响应。

MRG004A是一款靶向TF的定点偶联创新ADC药物，是乐普旗下的美雅珂利用Synaffix公司引进的GlycoConnect™定点偶联技术平台（能够利用天然糖基化位点实现定点偶联），将单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联至TF靶向单抗。相比传统的偶联技术，该项技术在偶联部位展示出精准控制，在降低安全风险循环及高级分子设计上提升了药物的稳定性，有望实现治疗安全性、有效性，并降低临床毒性，扩展药物的治疗窗口。临床前研究显示，在三阴性乳腺癌（TNBC）的动物模型中，MRG004A在血液循环中表现出较好的稳定性和较强的疗效，在胰腺癌及卵巢癌PDX模型中也表现出较好的抗肿瘤活性。乐普生物拥有MRG004A在全球范围内开发和商业化该产品的权利。根据乐普生物公开资料介绍，乐普生物启动了一项国际多中心（含中国）1/2期临床研究，评估其在研产品MRG004A治疗组织因子阳性的晚期或转移性实体瘤的安全性和疗效。

图片来源于中国药物临床试验登记与信息公示平台

与国外相比，目前国内药企的ADC靶点选择仍然较为单一，研发同质性相对较高的问题亟待解决。Tivdak的获批使TF成为ADC领域一个受重视的靶点。目前该赛道玩家不多，不失为差异化布局的一个好选择。

ACROBiosystems百普赛斯秉承着“从靶点蛋白开始，为更好生物医药”的理念，开发了一系列高品质TF蛋白产品，助力TF相关药物研发。

★ 高纯度：SDS-PAGE验证纯度＞95%，SEC-MALS验证纯度＞90%

★ 种属丰富：Human, Mouse, Cynomolgus，适用于不同种属交叉实验

★ ELISA/SPR验证高生物活性：活性有保障，免费提供实验方案

★ 广泛的应用场景：免疫/抗体筛选/细胞检测/质控等场景

蛋白均一结构及高纯度经SEC-MALS验证

The purity of Human Tissue Factor, His Tag (Cat. No. TF3-H52H5) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 30-40kDa verified by SEC-MALS.

与抗体的结合活性经ELISA验证

Immobilized Human Tissue Factor, Fc Tag (Cat. No. TF3-H5253) at 1μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-TF Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (Routinely tested).

Protocol

与抗体的结合活性经SPR验证

Anti-TF mAb immobilized on CM5 Chip via anti-human IgG Fc antibody can bind Human Tissue Factor, His Tag (Cat. No. TF3-H52H5) with an affinity constant of 1.52 nM as determined in SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

Protocol

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