【靶点新势力】炎症导向型IL-31，前路漫漫亦灿灿

细胞因子是控制细胞通讯的关键。白细胞介素31（IL-31）于2004年被发现是IL-6家族细胞因子的关键成员。现有研究表明，IL-31对皮肤、气道、肺和肠道等的先天免疫和适应性免疫都很重要。IL-31的表达增强与许多疾病相关，包括瘙痒性疾病（如特应性皮炎）、过敏和炎症性肠病等。因此，IL-31可能是靶向药物治疗的一个有趣靶点。

IL-31通过由OSMR和IL-31RA组成的异二聚体受体复合物进行信号转导。其中IL-31RA具有单个跨膜结构域，该细胞内结构域具有富含脯氨酸的基序，介导JAK家族激酶的下级传递，因此对传播信号至关重要。

IL-31/IL-31受体复合物

IL-31主要通过三条途径进行信号转导：磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、Janus激酶/信号转换器和转录激活因子（JAK/STAT）通路及丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路。目前认为IL-31具有诱导促炎细胞因子的释放、调节细胞增殖及免疫反应、参与组织结构的重塑等多种功能。

IL-31的信号通路

IL-31是一种促瘙痒的细胞因子，与IL-33共同构成炎症轴IL-31/IL-33，参与特应性皮炎的发病机制。此外，IL-31和IL-33的相互作用可以激活细胞外信号调节激酶，并诱导促炎细胞因子IL-6和其他皮炎相关趋化因子，如CXCL1、CXCL10、CCL2和CCL5的过表达加剧炎症反应。

2021年的一项评估了受银屑病影响患者的IL-31水平的研究发现，较对照组，患者组IL-31水平升高，表明这种白细胞介素的较高浓度与银屑病的共存显著相关。

一些报告发现，慢性瘙痒患者较对照组的血清尿酸、ALT和AS值升高，且这种升高伴随着IL-31水平的升高。在小鼠身上进行的实验同样表明，IL-31上调神经元细胞体根神经节中的IL-31RA表达，注射IL-31小鼠诱导的皮肤瘙痒通过IL-31RA的表达增强。这些发现表明，IL-31和人类瘙痒刺激的发生是一个恶性循环。

IL-31可能是哮喘活动的有用指标。IL-4是过敏性炎症中的关键细胞因子，通过Th-2细胞的自分泌机制促进IL-31的产生。在动物模型上的一项研究表明用IL-4和IL-13刺激的巨噬细胞增加了IL-31RA分泌，而用IL-4R抗体处理的细胞通过阻断下游STAT6的信号通路，可以降低IL-31RA的表达。Lei等人研究发现血清IL-31水平与哮喘疾病严重程度以及其他Th2细胞因子（如IL-5、IL-13和TSLP）的表达呈正相关。

荨麻疹患者的病情分期和瘙痒程度与血清IL-31水平相关。一些研究者发现，与健康对照组相比，患者的血清IL-31水平升高。另一方面，关于瘙痒，Lin等人发现与高血清IL-31浓度呈正相关。关于治疗，Altrichter等人和Rauber等人分别发现，奥马利珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹患者的血清IL-31水平降低，IL-10、IL-31和IFN-γ分泌T淋巴细胞减少，但迄今尚未获批用于治疗目的的IL-31阻断剂。

IL-31在血液学中的作用主要被评估为肿瘤中的促瘙痒中间体，一些研究者认为IL-31水平与瘙痒程度和癌症分期相关。目前虽然没有解决方案，但旨在降低IL-31水平的治疗可能是未来改善受难以忍受的瘙痒影响的患者生活质量的可能手段。

在肿瘤患者中，IL-31通常由受损和发炎的组织产生，尤其是由肥大细胞产生。Zeng等人发现子宫内膜癌患者血清中IL-31水平高于健康对照组，但这一发现与临床证据之间的关系尚不清楚。在肺部，IL-31的主要靶点是支气管和肺泡上皮细胞、肺成纤维细胞和巨噬细胞，它们可以促进EGF和VEGF的表达。另一项研究表明，IL-31的多态性可能与子宫内膜癌易感性有关，这一发现表明IL-31可能在几种上皮源性实体瘤的诊断或预后中起作用。

IL-31能够通过减少炎性细胞因子和抑制脂多糖（LPS）诱导的脓毒症中IL-1β的产生来降低LPS诱导的脓毒血症的死亡率。

IL-31相关疾病

作为一种主要与瘙痒相关的细胞因子，IL-31主要与血液学/肿瘤学和Th2免疫系统反应相关；作为一种标志物，它已证明在未来有潜力用于突发疾病的急性期或作为一种可能的预后因素；作为一个靶点，通过分子本身或其受体阻断IL-31，可以改善/部分缓解瘙痒症状。目前，靶向IL-31已被证明是一种安全、方便的治疗瘙痒的方法，同时它在治疗肿瘤疾病和可能导致器官衰竭的过多炎症条件（如肝炎和败血症）方面也显示出一些潜力。所以，靶向IL-31/IL-31RA在肿瘤免疫治疗中的更多突破怎能不让人充满期待？

左图为刺激IL-31/IL-31R通路的主要细胞因子

右图为IL-31/IL-31R轴对主要靶细胞的影响

为支持IL-31家族的靶向药物研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高质量IL-31/IL-31RA靶点蛋白，覆盖多种属和多标签类型，高生物活性经ELISA、SPR等验证，适用于抗体药物发现、筛选、表征及质检放行。

生物活性经ELISA验证

Immobilized Human IL-31, His Tag (Cat. No. IL1-H5247) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-31 RA, Fc Tag (Cat. No. ILA-H5256) with a linear range of 0.01-0.313 μg/mL.

Protocol

亲和力经SPR验证

Human IL-31, His Tag (Cat. No. IL1-H5247) immobilized on CM5 Chip can bind Human IL-31 RA, His Tag (Cat. No. ILA-H52H7) with an affinity constant of 52.1 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K).

Protocol

参考文献

1. Borgia F, Custurone P, Li Pomi F, et al. IL-31: State of the art for an inflammation-oriented interleukin[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(12): 6507.https://doi.org/10.3390/ijms23126507.

2. Ferretti E, Corcione A, Pistoia V. The IL‐31/IL‐31 receptor axis: general features and role in tumor microenvironment[J]. Journal of leukocyte biology, 2017, 102(3): 711-717.https://doi.org/10.1189/jlb.3MR0117-033R.

3. Cornelissen C, Lüscher-Firzlaff J, Baron J M, et al. Signaling by IL-31 and functional consequences[J]. European journal of cell biology, 2012, 91(6-7): 552-566.https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2011.07.006.