【前沿进展】CD28双抗研发赛道持续升温

2022年11月9日，再生元在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）发表了其CD22xCD28双抗REGN5837的临床前研究。

REGN5837 是一种基于连接稳定的人源 IgG4抗体，靶向 CD22和CD28，旨在通过桥接表达CD22的细胞与表达CD28的T细胞，来增强T细胞对CD22阳性肿瘤（例如非霍奇金淋巴瘤）的杀伤作用。这项研究证明了CD22xCD28双抗与Odronextamab的组合可以在体外和体内有效地增强后者针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，最常见的非霍奇金淋巴瘤）的抗肿瘤活性。

Odronextamab是再生元的一款治疗血液瘤的CD20xCD3双抗药，该药已在DLBCL的临床治疗中显示出优异的疗效。Oddronextamab 治疗后 DLBCL 患者样本中，T 细胞中 CD28会被诱导上调。然而，并非所有患者都获得完全缓解，并且许多患者会复发，因此代表着高度未满足的医疗需求。

不同于 CD28 的天然配体 CD80 和 CD86 的是，REGN5837 不会与 CD28 的抑制性竞争对手 CTLA-4 结合，从而提供了共刺激优势。在联合REGN5837的临床前DLBCL研究中，REGN5837可在体内和体外增强CD20/CD3双抗Odronextamab的抗肿瘤活性。

在小鼠模型中，两种双抗的组合效果显著优于单药（图片来源：Science）

通过添加 REGN5837可以在体外与体内发挥协同作用，提高活化 T 细胞的数量和质量，在DLBCL 临床前模型中介导更强的抗肿瘤反应。这一系列结果将为 REGN5837 与 odronextamab 联合应用于复发/难治性 DLBCL 患者的临床研究提供有效的实验数据支持。因此，CD22xCD28双抗REGN5837与CD20xCD3双抗Odronextamab联用或将成为DLBCL的一种有前景的无需化疗的治疗方法。

数据来源于ACIR

在这次的Science Translational Medicine杂志刊登TAAxCD28双抗的研究之前，再生元还曾深入探索“TSAxCD28双抗与CD3双抗”，以及“TSAxCD28双抗与PD-1”这两种联合治疗的作用，相关成果发表在同一期刊上。

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此外，再生元的TSAxCD28双抗联合PD-1的治疗方案已取得了进展，三条管线已处于临床I期阶段，即MUC16xCD28（REGN5668）、PSMAxCD28（REGN5678）和EGFRxCD28（REGN7075）。

除了再生元，赛诺菲的HER2/CD3/CD28三抗药也已崭露头角，2022年11月5日，赛诺菲注射用SAR443216（靶向HER2/CD3/CD28）的临床试验申请获得NMPA受理。

数据来源于网络

根据赛诺菲的专利，HER2/CD3/CD28三抗可以诱导很强的TDCC效应，对HER2低表达的肿瘤模型仍然有效。CD28共刺激信号的加入，对于T细胞的激活有重要意义，这类似于CAR-T中共刺激信号的作用。

同样基于TCR×CD3的“第一信号”和CD28的“第二信号”通路激活T细胞，表现出增强的抗肿瘤活性。其靶向CD38xCD3xCD28的三特异性抗体SAR442257已进入临床阶段，用于血液瘤。

国内也有天演药业也在开发多款CD28双抗（如B7-H3xCD28和HER2xCD28）,可与PD-（L）1联合。惠和生物的CD19xCD3xCD28三抗CC312在今年5月14日获得FDA批准进入临床。

The purity of Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, His Tag (Cat. No. CD8-H52Hc) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 58-75 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Biotinylated Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, His,Avitag (Cat. No. CD8-H82E5) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human B7-1, Fc Tag (Cat. No. B71-H5259) with a linear range of 0.2-3 ng/mL (QC tested).

Protocol

Mouse B7-1, Fc Tag (Cat. No. CD0-M5259) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibody can bind Mouse CD28, His Tag (Cat. No. CD8-M52H6) with an affinity constant of 49.6 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

Protocol

目前开展的双抗项目中，以CD3与肿瘤表面靶点的组合为主，ACROBiosystems百普赛斯为助力双抗开发，提供系列丰富、优势卓越的高质量CD3系列蛋白。