【前沿进展】CD47：后PD-1/PD-L1时代，肿瘤免疫领域新的王牌

近年来，CD47靶点在国内外竞争异常激烈，成为PD-1/L1后热度上升最快的免疫检查点之一，目前已有多家企业竞相涌入CD47赛道。

2022年12月26日，宜明昂科宣布，其自主研发的国内首个靶向人CD47的SIRPα Fc融合蛋白药物IMM01，在联合阿扎胞苷（AZA）针对初治高危骨髓增生异常综合症(MDS)以及初治的急性髓系白血病（AML）适应症的两个II期临床研究，已完成患者入组。IMM01具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。差异化的设计思路使得IMM01在体外实验中完全不与红细胞结合，不会引起严重贫血事件；同时，由于糖基化修饰，大大降低了药物的免疫原性，显著提高了药物的生物利用度。从而完美解决了CD47靶点药物研发中的核心痛点，并具有“Best-In-Class”的潜力。

此前，宜明昂科还宣布，其自主研发的靶向CD47和PD-L1的双特异性IMM2520获得美国FDA临床试验研究许可。IMM2520具有功能性IgG1 Fc，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现协同作用并诱导持久的肿瘤特异性免疫反应。IMM2520已经在多种动物模型中展示出令人鼓舞的体内疗效和安全性。此外，宜明昂科研发的另外两款CD47双抗也已在美国获批临床。分别为靶向CD47和CD20的双抗IMM0306及靶向CD47和HER2的双抗IMM2902。IMM2902已经获得FDA授予的快速通道资格，针对的适应症为乳腺癌。

这一系列进展为CD47药物的研发进一步注入了强心剂。

CD47又名整合素相关蛋白（IAP），是一种细胞膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，几乎广泛表达于所有的正常细胞表面，在肿瘤细胞高表达。目前已知的CD47的天然配体有三种：整合素（integrin）、血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）和信号调节蛋白α（Signal-regulatory proteinα，SIRPα）。

CD47通过与巨噬细胞表面SIRPα 结合，发出“别吃我”信号，从而使肿瘤细胞免于被巨噬细胞吞噬，发生肿瘤免疫逃逸。CD47-SIRPα信号通路具有巨大的治疗潜力，在癌症免疫治疗中，CD47已成为继PD-1/PD-L1之后另一个高度竞争的靶点。目前，靶向该通路的在研药物主要分三类，包括CD47抗体、SIRPα融合蛋白以及SIRPα抗体。作用机制主要包括：阻断CD47与SIRPα的结合，切断“别吃我”信号，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞；CD47抗体可通过促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，随后将抗原呈递给T细胞，刺激抗肿瘤适应性应答；CD47抗体通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞；CD47抗体可激活肿瘤细胞凋亡途径，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

CD47巨大的潜力引得商家纷纷布局。国外“三巨头”即吉利德、艾伯维、辉瑞，通过收购或达成授权合作的方式，跻身CD47赛道。此外，国内公司赛生医药、天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、迈威生物等也在该领域进行布局。

CD47靶向药物开发关注的重点是安全有效。除了红细胞毒性、血小板毒性外，还容易引发T细胞毒性及血压毒性等。因此，由于种种原因，靶向CD47药物的研发进程并非一帆风顺。

2020年9月，艾伯维与天境生物达成授权协议，向天境生物支付1.8 亿美元预付款，接近30 亿美元的开发和商业化总额获得CD47 单抗Lemzoparlimab（来佐利单抗，TJC4）；然而2022年8月，艾伯维终止了来佐利单抗+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的I期临床，引发了业内的轰动。

此外，再鼎医药在公布的第二季度财报中表示，基于对竞争格局的评估，再鼎决定降低其CD47抑制剂ZL-1201研发的优先级，放弃了该药物的II期试验计划。

✍ 蛋白均一结构及高纯度经MALS验证

The purity of Human CD47, Fc Tag (Cat. No. CD7-H5256) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 95-110 kDa verified by SEC-MALS.

✍ CD47与SIRPα的结合验证

Cell based assay

FACS assay shows that Human CD47, Fc Tag (HPLC-verified) (Cat. No. CD7-H5256) can bind to ACHN cell expressing SIRP-a. The concentration of CD47 used is 10 μg/mL.

点击申请Protocol

✍ CD47中和抗体筛选

Serial dilutions of Anti-Human CD47 Neutralizing Antibody were added into Human SIRP alpha, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No. SIA-H5225): Biotinylated Human CD47, Fc,Avitag (Cat. No. CD7-H82F6) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 124.5 ng/mL.

点击申请Protocol