【技术干货】从肠计议！结直肠癌靶点全梳理

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的主要原因之一，患者约占癌症病例和死亡人数的十分之一。约20%的患者最初临床表现为转移性结直肠癌（mCRC）。此外，50%的局部疾病最终会发生转移。因此，如何有效应对mCRC是科学家一直关注的问题。

既往结直肠癌的根治是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗。近年来，治疗手段在不断革新，靶向治疗已成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。

mCRC与BRAF、KRAS和TP53等基因突变存在关联。针对特定mCRC相关驱动异常的靶向药物的开发正在迅速发展，主要靶点包括KRAS、Her2、EGFR、VEGF等。下文中小编将为您逐一解读。

在10%~15%的mCRC中观察到BRAF突变。V600E是最常见的BRAF突变。BRAF V600E突变型mCRC患者预后差，化疗效果一般。

抗BRAF单药治疗疗效有限。2020年4月，FDA已经批准Braftovi^®（Encorafenib，康奈非尼）和Erbitux^®（Cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案，用于治疗携带BRAF V600E突变的mCRC患者，患者ORR、PFS和OS显著改善。这是目前针对BRAF基因突变mCRC患者的首个且唯一一款靶向疗法。但Encorafenib+西妥昔单抗的基础上，再联合化疗能否为一线治疗带来获益，目前仍在接受临床试验评估。

表皮生长因子受体 （EGFR）发生在约10％的结肠癌中。靶向EGFR家族及其胞内信号通路是mCRC靶向分子治疗的手段之一。西妥昔单抗和帕尼单抗（Panitumumab）分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌，但这两种药物仅限于特定mCRC患者的治疗。西妥昔单抗和帕尼单联合化疗可作为RAS/BRAF野生型肿瘤患者化疗+贝伐珠单抗后的一线或二线治疗。

EGFR和Her2通路在mCRC中的作用（图片来源于网络）

近30-40%的结肠癌中会发生KRAS突变，其中KRAS G12C突变发生在约3%~4%的mCRC中。KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib已被美国FDA批准用于治疗KRAS G12C突变型晚期肺癌，目前正在mCRC中进行广泛的临床研究。数据显示，单独使用MRTX849能达到87%的客观缓解率，而联合西妥昔单抗后能达到更强的抗癌效果。

在3%~5％的晚期或mCRC患者中发现Her2扩增或过表达。目前，用于化疗难治性Her2阳性转移性结直肠癌的疗法临床获益有限。

曲妥珠单抗联合抗Her2酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib治疗是首个成功、有效的治疗Her2扩增化疗难治性mCRC患者的方法。近日，Seagen公司宣布FDA已加速批准口服小分子Her2激酶抑制剂妥卡替尼（Tucatinib）联合曲妥珠单抗二线治疗Her2阳性mCRC成人患者的新适应症上市，成为首个获FDA批准专门针对Her2阳性结直肠癌的疗法。妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比在体外和体内均显示出更优的抗肿瘤活性。研究结果显示，无化疗的妥卡替尼组合可产生具有临床意义和持久的肿瘤反应。在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组，中位随访时间为20.7个月，ORR为38.1%。

其他方法包括将曲妥珠单抗与人源化抗Her2单克隆抗体Pertuzumab联用，以及抗体偶联药物（ADC）Enhertu的应用。

肿瘤诱导的血管生成是所有实体瘤（包括CRC）中癌症发生和发展的标志。抗VEGF-A单克隆抗体贝伐珠单抗是美国FDA批准的首个治疗mCRC的抗血管生成药物。多项研究表明在以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗方案中添加贝伐珠单抗可改善mCRC患者的PFS和OS。此外，目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物还有瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、呋喹替尼。

近日，香港中文大学于君团队在《Gut》杂志发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，研究表明YTHDF1在结直肠癌中的表达通过激活m6A-p65-CXCL1轴募集免疫抑制性MDSCs，从而促进结直肠癌。证实YTHDF11是结直肠癌的潜在治疗靶点。

目前，在对mCRC一线治疗进行决策前，必须评估微卫星状态或错配修复机制。MSI-H/dMMR mCRC肿瘤以含有大量新抗原为特征，这些新抗原可增强免疫原性，并与肿瘤微环境中的高免疫浸润相关，基于此，可采用免疫检查点抑制剂进行治疗。

两种抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab和Nivolumab以及Nivolumab联合抗CTLA-4单克隆抗体Lpilimumab已被美国FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR mCRC患者。

一些临床研究正在评估免疫检查点抑制剂与化疗联合的潜在作用，包括与抗血管生成药物（单克隆抗体和多激酶抑制剂）联合使用；以及联合抗EGFR单克隆抗体，细胞内信号转导通路抑制剂（包括KRAS G12C、BRAF V600E或MEK抑制剂）或放疗进行治疗。

✍ 高生物活性经ELISA验证

Serial dilutions of Ipilimumab were added into Human CTLA-4, Fc Tag (Cat. No. CT4-H5255): Biotinylated Human B7-1, Fc,Avitag (Cat. No. B71-H82F2) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.8260 μg/mL (Routinely tested).

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✍ 高生物活性经SPR验证

Erbitux (Cetuximab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human EGF R, His Tag (Cat. No. EGR-H5222) with an affinity constant of 1.3 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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✍ 高生物活性经BLI验证

Loaded Opdivo (Nivolumab) on ProteinA Biosensor, can bind Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) with an affinity constant of 5.09 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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